高分子纳米药物载体在黑素瘤化疗中的应用

高分子纳米药物载体的功能包括增加疏水药物的水溶性、降低药物的毒副作用、提升药物在肿瘤中的富集等。为了提高治疗效果，除提升高分子纳米药物载体的肿瘤富集效果以外，还应在载体到达肿瘤前维持载体的稳定性，减少或防止药物的提前释放，并使药物在肿瘤区域快速释放。维持高分子纳米药物载体血液稳定性的方法主要有高分子前药法、载体交联法、降低聚合物临界胶束浓度等。高分子链的运动性、吸附血清蛋白和血液剪切力的作用等因素可降低高分子纳米药物载体的稳定性，造成载体中药物的提前释放。此外，药物自身也可能由于扩散作用而提前与载体分离。这些都会降低药物的利用率（见扩展阅读5）。

高分子前药法指将化疗药物通过响应性共价键键合到高分子上，制备高分子前药，再利用高分子前药来制备纳米药物载体的方法。由于药物直接键合在高分子链上，其扩散速率会降低，因而会大大减少由于扩散导致的药物提前释放。响应性基团的共价键具有在肿瘤微环境中断裂的能力。常被利用的肿瘤微环境包括微酸性、高活性氧含量、特定的酶、高谷胱甘肽浓度等。例如，Luan等分别将PEG和DOX与PTX通过含有二硫键的分子键合，制备了两种两亲性高分子前药。将它们共组装可以形成负载有可精确调控PTX与DOX比例的聚合物胶束。该胶束在肿瘤微环境中的药物释放速率比正常条件下更快。

载体交联法指通过交联载体中的高分子链以增强载体的稳定性、减少药物提前释放的方法。其中，交联所需的共价键通常是可在肿瘤微环境中响应断裂的基团。Hennink等将DOX通过腙键与甲基丙烯酰胺分子键合，构建了可在酸性条件下断裂的前药。通过DOX小分子前药与含有甲基丙烯酸侧链的高分子共聚合得到了交联的载药高分子体系。该体系在正常血液（pH=7.4）中只释放5％的药物，而在酸性环境中可在相同时间内释放100％的药物。动物实验结果显示，该药物递送体系具有良好的黑素瘤抑制效果。(https://www.daowen.com)

高分子纳米药物载体进入血液后会逐渐被清除，其血液浓度会在一定时间内持续降低。当浓度低至聚合物的临界胶束浓度以下时，高分子纳米药物载体的稳定性下降，容易导致载体结构的破坏和药物的提前释放。因此，降低聚合物的临界胶束浓度可提升高分子纳米药物载体的稳定性。Cao等将超亲水的两电性聚合物和超疏水的磷脂分子结合，制备了两亲性聚合物分子，并利用其制备了亲疏水部分具有强对比极性的纳米胶束，用于递送化疗药物（图6-10（a））。结果表明，该胶束的临界胶束浓度可低至2.7×10-6 mmol/L，这一数值是常用的小分子表面活性剂十二烷基磺酸钠的1/106，是大分子表面活性剂聚山梨酸酯80的1/104。动物实验结果表明，利用这种具有强对比极性的聚合物胶束递送多西他赛对黑素瘤的治疗效果显著优于由聚山梨酸酯80制备的药物载体和商用多西他赛纳米制剂。

高分子纳米药物载体在肿瘤部位的药物释放速率也是取得良好治疗效果的关键因素。药物释放速率低将降低有效药物的浓度；药物释放速率太快，则可能导致药物从肿瘤部位流失而无法发挥作用。因此，选择最适合的药物释放速率对黑素瘤的治疗有重要意义。药物的释放机制包括药物从载体中扩散释放、载体在酸性环境或酶等的作用下发生结构破坏导致药物释放、药物与载体之间的共价作用力或非共价作用力被破坏导致药物释放等。如何实现可控的药物释放是高分子纳米载药体系治疗肿瘤的关键问题之一。