（二）治疗现状

黑素瘤是来源于黑素细胞的高度恶性肿瘤，其特征是高度侵袭性、早期易转移，并且对常规放疗、化疗和免疫治疗等抵抗能力强。现就黑素瘤的治疗现状及展望进行概述。

1.传统治疗手段

（1）手术治疗：黑素瘤确诊后，应尽早经手术完整切除原发灶。手术切除的范围原则上根据肿瘤的Breslow厚度决定，且应包括皮下组织，并深达筋膜。且对于黑素瘤患者，建议进行预防性淋巴结清扫和前哨淋巴结活检。然而，手术治疗只能对部分早期黑素瘤患者有效，仍有约60％的黑素瘤患者死于黑素瘤的复发和转移。因此对于无转移但复发风险高的黑素瘤患者，手术切除后，应给予系统的免疫治疗，这能有效抑制临床无法检测的微小病灶和转移的形成。

（2）化疗和放疗：化疗是针对转移性黑素瘤的首选方案。2011年，美国FDA批准达卡巴嗪作为治疗转移性黑素瘤的化疗药物，目前，其仍是最有效的药物，但是其治疗有效率仅为20％。放疗虽然能缓解黑素瘤患者的梗阻症状以及抑制远处的转移灶，但是不能延长患者的生存期。而且黑素瘤细胞存在放疗抵抗性，可能是由于黑素瘤细胞因反复受到DNA损伤而具备有效的DNA修复能力。

（3）细胞因子：①干扰素：大量临床研究证明，早期黑素瘤患者术后联合大剂量干扰素治疗，可有效降低复发率，延长生存期。但是该疗法有较强的副作用，而且价格昂贵。②重组白细胞介素-2（IL-2）：IL-2是一种炎症细胞因子，是美国FDA批准的用于治疗转移性黑素瘤的第一种免疫治疗剂。在8项Ⅱ期临床试验，共270例患者中，大剂量IL-2给药后，约有15％的患者发生了总体缓解，而这些患者中有4％～6％的患者出现长期完全缓解。但是，大剂量IL-2治疗可导致如血流动力学休克和呼吸功能不全等严重的不良反应。

（4）肿瘤疫苗：大多数用于肿瘤疫苗研究的肿瘤相关抗原可以分成以下两类。①自身抗原，在肿瘤组织中分布并且肿瘤抗原过度表达的分子；②癌睾抗原，在睾丸和胎盘中表达受限的肿瘤相关抗原。接种疫苗可以诱导免疫系统排斥肿瘤，但是黑素瘤的总体反应率较低，为4％～5％。

2.系统免疫疗法(https://www.daowen.com)

（1）细胞过继治疗：即肿瘤浸润淋巴细胞的回输治疗，通常是分离黑素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行处理（如加入抗原和细胞因子刺激），并筛选和扩增具有肿瘤杀伤活性的免疫效应细胞，然后回输到患者体内。该方法对一些晚期黑素瘤患者有效，而且完全反应者很少复发，甚至可达到完全临床缓解。但是，经过手术切除的黑素瘤患者中只有40％～50％的患者可获得肿瘤浸润淋巴细胞。此外，该方法存在很强的个性化且准备周期较长，临床应用仍然是一个挑战。另一种方法是使用具有嵌合抗原受体（CARs）的工程化外周血淋巴细胞。CARs是T细胞受体（TCR）和共刺激分子或者具有TCR高亲和力的肿瘤相关抗原结合的单联抗体。CARs识别肿瘤相关抗原不受HLA限制，在造血系统恶性肿瘤以及实体肿瘤中，临床反应率很高。但是，由于存在交叉反应，该治疗方法容易在重要的正常组织中出现严重的毒性反应。

（2）分子靶向治疗：近年来，通过对黑素瘤发病机制的研究，人们认识到黑素瘤的形成与一些信号通路的异常激活相关。例如，有40％～60％的黑素瘤发生了BRAF基因突变，从而导致丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径对下游信号进行组成性激活。因此，一系列针对信号通路的新型药物的出现为黑素瘤靶向治疗开辟了新局面，如威罗非尼和达拉非尼等先后获得美国FDA批准。BRAF和MEK抑制剂进入2019版美国NCCN黑素瘤诊治指南，中国黑素瘤BRAF、NRAS基因突变率低，主要基因谱待研究。对于转移性黑素瘤，不能耐受免疫治疗者，首选BRAF/MEK靶向治疗；该方法初始应答率高，患者生存期可得到延长，局限性是应答期平均时长短、复发率高。

（3）免疫检查点抑制剂：免疫检查点是指参与维持免疫稳态的分子，有助于维持外周对自身分子的耐受性，并可抑制或增强免疫反应。其中，广为人知的抑制性免疫检查点是CTLA-4和PD-1，它们已在临床取得重要突破。美国FDA近年来批准用于黑素瘤免疫治疗的药物包括2011年批准的伊匹单抗（抗CTLA-4）、2014年批准的帕博利珠单抗（抗PD-1）、2016年批准的纳武单抗（抗PD-1）。免疫治疗的出现大幅提高了黑素瘤患者的生存率，为黑素瘤的临床治疗带来了希望。帕博利珠单抗成为晚期黑素瘤一线治疗标准方案，能够长期阻断疾病进展、提高总生存率，85％的患者在停药后2年仍无进展。免疫治疗从根本上改变了黑素瘤过去的窘境，使患者看到了“治愈”的希望。欧美黑素瘤患者以皮肤型为主，我国黑素瘤患者中肢端、黏膜型比例超过50％。帕博利珠单抗被证明对肢端、黏膜黑素瘤同样有效。对于转移性黑素瘤，抗PD-1+/-CTLA-4治疗改善了总生存率、反应率和反应持久性，是首选的一线治疗方案。免疫检查点阻断（ICB）治疗的优势包括总生存期明显延长，应答持久。其局限性是只有部分患者对ICB治疗应答，免疫相关副作用不可忽视。

（4）免疫治疗新策略（纳米、微针等）：常规疗法（如达卡巴嗪、干扰素和白细胞介素-2）受限于低应答率，并且不会提高总生存率。新型靶向疗法（如威罗非尼、达拉非尼和曲美替尼）具有较高的初始应答率，对总体生存率有明显改善，但通常在6～9个月发生复发。虽然免疫疗法（如伊匹单抗、帕博利珠单抗和纳武单抗）可以获得长期和持久的反应，但仅对部分患者有效，且不良事件发生率非常高。因此，虽然在过去10年里，随着分子靶向治疗和免疫治疗的出现，黑素瘤治疗领域出现了前所未有的临床进展，但是，黑素瘤的临床治疗仍然面临着巨大的挑战。随着纳米技术用于癌症治疗的迅速发展，纳米疗法为克服这些缺点带来了希望，纳米药物的抗肿瘤应用是多种多样的，包括纳米药物直接杀伤肿瘤细胞，或者作为化学疗法和基因疗法的载体起作用，还有基于纳米材料的光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）的应用。此外，纳米药物可通过被动或主动靶向将效应结构递送到肿瘤部位，从而增加治疗特异性和减少副作用。几种纳米药物已获得美国FDA的批准用于临床治疗，以及目前正在进行临床前或临床试验的其他纳米药物已显示出可用于肿瘤治疗的潜力。我们预期纳米药物载体的应用将在可预见的未来改变黑素瘤治疗的格局（见扩展阅读1）。

（5）联合治疗：与单独使用任何一种疗法相比，将抗CTLA-4单抗和抗PD-1单抗联合用于抗肿瘤效果更好。联合治疗与无进展生存期（PFS）及总体生存期相关。此外，晚期黑素瘤是少数常转移到大脑的癌症之一，联合免疫疗法可减少黑素瘤脑转移。目前已有几个新型的免疫检查点抑制剂处于临床前和临床研究阶段，包括针对LAG-3、TIM3、IDO、FOXP3、CSF1R的抑制剂。它们可用于PD-L1水平发生变化、对ICB单一用药反应不佳的黑素瘤患者，还可与不同检查点抑制剂联合应用。溶瘤病毒联合ICB能促进肿瘤内T细胞浸润，提高免疫治疗应答率。抗PD-（L）1联合BRAF/MEK靶向治疗在早期临床试验中已显示反应率改善，但不良反应发生率增高。PD-1或BRAFi/MEKi是当前黑素瘤切除后辅助治疗的一线选择，抗CTLA-4单抗和抗PD-1单抗被批准用于辅助治疗Ⅲ期和低转移的Ⅳ期可切除黑素瘤。BRAFi/MEKi（达拉非尼/曲美替尼）被批准用于Ⅲ期黑素瘤的辅助治疗。