5.4.7 核包膜的完整性
细胞的亚微结构研究显示,细胞核膜的形状独特、结构有趣,人们也称其为核包膜。实际上,核包膜由两个相互独立的双层膜组成,其中一个被包在另一个的内部。外膜是细胞内质网的连续,两个核膜之间的空间也与内质网内的空间相连,被数千个微孔穿透,这与前述线粒体膜等结构大相径庭,并且大的蛋白质分子复合物附着在核孔的边缘,因此每个核孔的中心区域直径仅为9纳米,即使这个尺寸不够大,也可以让分子量高达44kDa的分子轻松地通过,也不是不合理的。
我们还要说核包膜结构的完整性以及从中引申它对大分子物质的通过性问题,这对我们话题的展开至关重要。至少,我们所理解的健康基于这一水平的完整性,这又对我们深刻地理解健康不是偶然的事实不无益处。与细胞中其他内膜或者质膜的结构相反,核包膜包含能够使分子选择性地跨膜移动的孔,它们可以使大小为30~60kDa的代谢物和蛋白质自由扩散,同时积极地导入或输出更大的蛋白质。这一过程也跟其他类型的膜结构一样,是消耗能量的,从而促进从DNA转录的RNA的输出顺利进行,并将DNA保留在细胞核中。人们还发现,诸如核孔复合物(NPC)融合内部和外部核膜,形成穿过核包膜的通道,它具有复杂的组成和多样化的功能。NPC是大型多蛋白复合物,形成连接所有真核细胞的细胞质和细胞核的水通道。1949年,科学家首次通过电子显微镜在非洲爪蟾卵母细胞中观察到NPC[33],尽管假设细胞核的进化是通过可自由渗透的质核阶段进行的,但所有现存的真核生物都拥有带有NPC的细胞核。NPC除了促进核质转运外,还参与染色质的组织、基因的表达和DNA的修复及其调节等活动。最近,核蛋白(NUPs)的晶体学和生物化学体外分析技术的日益趋同,人们通过采用冷冻电子显微镜成像对整个核孔复合物进行原位扫描,获得了其核心的首次伪原子视图,并揭示了一个意想不到的短直线图案网络的图景[34],这是细胞的其他膜结构不具备的特性。核质运输中涉及的核孔复合物的破坏与衰老和多种疾病有关,特别是神经退行性疾病[35]。
核包膜的另一个特殊用处是在细胞分裂过程中真核细胞经历其细胞骨架和膜的戏剧性的、复杂的和协调的重塑。细胞为了发生分裂,必须分离染色体并组装新的细胞结构,其中纺锤体的作用至关重要。驻留在这些不同膜室中的脂质在促进分裂过程中起着重要作用,这是最近人们发现的膜重塑过程中是如何进行协调的情况[36]。
还有一点值得注意,那就是因为某种原因,基因组DNA的泄漏可能是由于有丝分裂异常或间期核包膜突起所致。如果核DNA与细胞质接触,免疫系统可将其当作入侵病原体的DNA看待,并将此“混淆”了的东西消灭掉,它们又被胞浆模式识别受体感知,从而触发cGAS/STING途径并激活促炎症反应和衰老途径[37],而以上机制正是引起老年神经退行性疾病(NDA)的主要原因,例如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等。这些疾患的任何一种都是重大的社会经济挑战,因为它们的患病率高,且治疗效果不佳。以上是本研究中对核包膜完整性的认识,如此精妙的结构,其任何一种损伤都会对健康带来很大的威胁。