5.5.3　昼夜节律和免疫响应

生物节律似乎称不上生命的体征，但心率、脉搏、血压、呼吸等按精确节律跳动的机体最基本的生命体征都按各自的节律既涨又落，此消彼长，说明如果机体保有生命就按节律活动，生物节律成了普遍现象。人们从未否认过机体内各种功能活动按一定的时间顺序发生周期性变化这一事实。很容易看出，机体的各种功能按生物节律做一定频率活动的长短可按日、月、年周期划分，其中体温日周期变化表现为清晨低、午后高；月经周期按月发生；而北方地区常见的“春困”则有明显的年周期特点。就体温而言，在一天24小时的日周期中，凌晨2至4时为最低，此时为熟睡阶段，身体以最节能的方式保持生命活动，等到清醒之后，体温逐渐升高以适应工作生活需要，直至午后13时至18时体温达到最高。除此之外，随着现代计时技术和各种测量技术的飞速发展，可在更短的时间里记录更为精细的周期性变化，使得用更精确的频率记录生物节律成为可能。

生物钟也称为昼夜节律，是一种细胞自主的计时系统，可以从Chaix等^[41]的工作中了解其具体细节。在细胞的生命周期内，生物钟可以暂时协调一系列细胞的各种生物化学反应过程，包括从细胞分化到细胞的死亡。在分子水平上，生物钟在几乎所有可能的步骤中调节基因的行为，从控制DNA转录到通过转录后修饰调节蛋白质活性。在细胞器水平上，其结构和功能特性更显示昼夜节律。昼夜节律同步系统的主要组成部分是一个主时钟，位于下丘脑上视交叉上核（SCN）^[42]中，它包含约20000个神经元的结构。SCN会从感光性视网膜细胞接收有关环境明暗提示的信息，然后将昼夜节律赋予几乎存在于人体每个细胞中的外围时钟里，通过自主神经支配并调节体内其他信号的传导，包括内分泌信号传导、体温和食物摄入量变化的信号传导，从而实现其作用。驱动这些昼夜节律振荡的分子机制依赖于复杂的转录-翻译反馈环，它们的相互作用导致时钟控制基因的节律性表达并引起细胞蛋白质组的后续振荡^[43]。核心时钟基因的突变会破坏昼夜节律并导致遗传性睡眠障碍^[44]。

本研究不可能一一列举人体正常昼夜节律遭到破坏的原因，但无论如何，睡眠障碍是其中之一。没有人反对睡眠对生存的重要性，这种观点得到了各类研究的普遍支持。新近研究表明，即便是最早的低等动物中睡眠状态也明显存在，更不用说高等哺乳动物严重的睡眠不足可能导致严重的问题，对人而言则会引起健康的损失了。有人使用苍蝇和小鼠做研究，睡眠剥夺会导致它们体内活性氧（ROS）的积累和随之而来的氧化应激，特别是在肠道中这些过程的发生更为明显。ROS不仅与睡眠剥夺有关，而且与死亡也有关系。ROS的中和可以防止氧化应激，并使苍蝇在几乎没有睡眠的情况下具有正常的寿命。这种正向作用可以通过口服抗氧化物或肠道靶向抗氧化酶的转基因表达来实现。严重睡眠限制后的死亡可能是由氧化应激引起的，肠道是这一过程中的核心^[45]。

昼夜节律问题如此牵动人们的神经，自然也有对健康重要的一面^[46]。人的免疫是一种高成本、高效益的特性，以一般的理解而言机体免疫能力的提高可以抵御病原体和有害刺激，但过度激活又导致免疫病理学反应，有时甚至死亡。由于在一天之内许多免疫指标随着时间有节奏地波动，因此生物钟已成为降低免疫相关成本的重要的因素之一，这又反过来增强有机体的适应能力，可以理解为这是由体外环境线索和体内免疫细胞的内在振荡器之间的相互作用介导的，它们共同优化了整个昼夜节律周期中的免疫反应。昼夜节律的时钟在正常条件下以及对炎症挑战的响应中给机体赋予节律性免疫能力。轮班工作、不规则的睡眠-唤醒方式、差的睡眠质量、时区频繁出行、社交时差、食物摄入时间的变化与各种人类疾病的风险增加相关，从癌症、抑郁症到糖尿病和营养不良症^[47]。心肌梗死在一天更早的时候更频繁地发生，并且临床预后较差，因为白天的缺血耐受性降低。诸如癌症、炎症过程、精神疾病、糖尿病、哮喘或过敏之类的疾病通常会在每天的症状和对药物的反应中出现振荡。不健康的饮食习惯和进食时间表会扰乱进食周期与昼夜节律周期的一致性，并引起代谢紊乱。