影响血药浓度的因素
在TDM中影响血药浓度的因素有很多，主要来自于药物本身和机体两方面。药物本身因素主要包括药物的理化性质、药剂学因素、药物活性代谢产物、手性药物对映体等；机体因素包括年龄、性别等生理因素和病理因素，还包括遗传，各种生活习惯如吸烟、饮酒等。在TDM时一定要考虑上述因素对血药浓度的影响。
（一）药物本身因素
1.药物的理化性质因素
药物的理化性质如脂溶性、解离度、相对分子质量等均可影响药物的吸收，从而影响血药浓度。①脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收。水溶性药物单纯经被动扩散不易被吸收，但如果能经主动转运机制吸收，如经转运体转运，则易被吸收而使血药浓度升高。如临床上口服的水溶性β内酰胺类抗生素头孢氨苄吸收良好，血中很快可以测到其浓度，因其化学结构决定头孢氨苄可经胃肠道肽转运体1（PEPT1）主动转运而易被吸收。②解离度：对弱酸性或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道内pH的影响，药物以非解离型（分子型）和解离型（离子型）两种形式存在。两者所占的比例由药物的解离常数pKa和吸收部位的pH所决定。弱酸性药物在碱性环境下解离度大，不易被吸收，血药浓度较低，因此临床上如遇口服弱酸性药物中毒，应该采用弱碱性药物洗胃，防止弱酸性药物吸收入血。如口服弱酸性药物苯巴比妥过量引起中毒时，应该用碳酸氢钠洗胃，减少药物的吸收，从而防止其血药浓度升高而解救中毒。③相对分子质量：相对分子质量大的水溶性药物不易被吸收，相对分子质量小的水溶性药物可以自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收入血，因此血药浓度较高。相对分子质量大的药物，即使是脂溶性的，其吸收也受限。
2.药剂学因素
药物的剂型对药物的吸收有很大影响。固体制剂的崩解和溶出速度直接影响药物的吸收而影响血药浓度。剂型不同，给药部位和吸收途径会有很大差异，直接影响药物的生物利用度。缓释剂和控释剂可调控药物吸收的程度和速度。缓释剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到非恒速缓慢释放的效果，而控释剂可以控制药物按零级动力学恒速或近恒速释放，以保持恒速吸收。各种剂型中的药物吸收和生物利用度取决于剂型释放药物的速度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度从高到低的顺序依次为：溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片。因此，了解剂型因素对血药浓度的影响对TDM具有重要的临床意义。
3.药物活性代谢产物
许多药物在体内可形成具有药理活性的代谢产物，且有些原形药物主要通过其活性代谢产物来发挥药理作用。在活性代谢产物浓度较高、活性较强，或心、肝、肾衰竭时，对原形药物监测的同时还应重视活性代谢产物的监测，因为有时可能出现明显的毒性反应甚至不可预测的药物效果。例如，抗心律失常药阿普林定、奎尼丁的活性代谢产物可达到与原形药相同的药效甚至超过原形药；有些药物如胺碘酮、维拉帕米、普鲁卡因胺、利多卡因、恩卡尼的活性代谢产物血药浓度可与原形药浓度相同，甚至达到更高的水平。普鲁卡因胺的活性代谢产物乙酰卡尼半衰期较长，且主要通过肾代谢。普鲁卡因胺给药2 d以上，此时即使普鲁卡因胺血药浓度低于治疗浓度，仍能产生明显的抗心律失常作用。这说明乙酰卡尼的抗心律失常作用不可忽视。因此，上述情况下仅测定原形药的血药浓度不能反映药物效应的真实情况，还应同时测定其活性代谢产物的血药浓度。
一般认为，对活性代谢产物的TDM应考虑以下3个方面：①考虑活性代谢产物药理活性与原形药的关系，是相加、协同还是拮抗作用，两者的作用强度比值如何。②考虑活性代谢产物与原形药的药物代谢动力学是否有差异。③考虑肝、肾等疾病时活性代谢产物是否有蓄积，蓄积程度如何。
4.手性药物对映体
同一手性药物的不同对映体之间不仅具有不同的药理活性，而且具有不同的药物代谢动力学特性。绝大多数合成的手性药物在临床以消旋体形式给药，即从立体化学角度看，实际上给予的不是单一物质，而是左旋体与右旋体各半的混合物。如果对各个对映体不分别加以监测，则有可能对测定数据的解释产生偏差而影响临床药物治疗。如妥卡尼的两个对映体的肾清除率明显不同，R型对映体为S型对映体的1.54倍。又如，环己巴比妥的S型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性对映体R型环己巴比妥的1/3，故S型具有较高的血药浓度和较长半衰期。如给予临床常用的消旋体R，S-环己巴比妥后，测定消旋体浓度不能反映药物活性部分的血药浓度与效应之间的相关性。维拉帕米静脉给药，其左旋体的总体清除率为右旋体的2倍，口服给药时左旋体的首关代谢明显高于消旋体，左旋体的口服清除率比右旋体大4～5倍。现已发现，即使增加口服量，使其产生的消旋维拉帕米浓度与静脉注射相同，口服给药的抗心律失常作用亦较静脉注射时低2～3倍，这是口服给药时有活性的左旋体的生物利用度较无活性的右旋体低的缘故。这种药物效应对给药途径的依赖性亦见于其他一些手性药物。
（二）机体因素
1.机体生理因素
（1）年龄：新生儿由于机体器官功能尚未发育健全，特别是肝、肾功能未发育完善，使药物的体内过程与成人有很大的差异。如新生儿的血浆蛋白结合率低，苯妥英钠在新生儿血浆的游离药物浓度可达成人的2倍，极易导致中毒；又如老年人的肾排泄功能下降，用氨基糖苷类抗生素庆大霉素时，由于肾清除率低下，容易导致血药浓度升高而发生中毒。
（2）性别：某些CYP酶活性在不同性别可表现出明显差异。如临床上口服美托洛尔时，女性血药浓度明显高于男性，这是由于美托洛尔经CYP2D6代谢，而女性CYP2D6活性较低。而临床上口服甲泼尼龙时，女性血药浓度则较男性明显降低，这是因为甲泼尼龙主要经CYP3A4代谢，而女性CYP3A4活性明显较男性强。
2.机体病理因素
疾病状态可以使药物的吸收、分布、代谢和排泄发生明显改变而影响血药浓度。在诸多疾病中，肝、肾功能障碍以及充血性心力衰竭等疾病对药物代谢动力学的影响较大。如非洛地平、戈洛帕米、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平及尼群地平等药物的肝清除率在肝硬化患者中明显降低，血药浓度升高。肝硬化时肝血流量下降，利多卡因的肝清除率明显降低，血药浓度明显升高，AUC明显增加，半衰期显著延长，加大了药物中毒的危险性。又如，主要经肾排泄的庆大霉素在肾功能降低1/6时其血药浓度可增加3倍，消除半衰期可延长近6倍，此时极易产生药物毒性反应。因此，在某些疾病状态下采取血药浓度监测对临床安全合理用药、减少不良反应有着十分重要的意义。
3.机体遗传因素
不同种族或同种族不同个体之间的CYP酶活性由于先天性差异，会导致个体代谢药物的能力不同，血药浓度差异明显。如奥美拉唑经CYP2C19代谢，消化性溃疡患者口服奥美拉唑后，CYP2C19弱代谢者的血药浓度是强代谢者的数倍。白种人用地西泮的剂量为中国人2倍的原因是白种人代谢地西泮的能力高于中国人，因此服用同剂量的地西泮时，中国人的血药浓度高于白种人。
4.服药时辰因素
由于受生物节律的影响，药物在一天的不同时辰给予，其血药浓度以及药物在体内的存留时间可有明显差异。口服茶碱时，9：00给药比21：00给药的血药浓度高。因为9：00给药时，胃液pH高，酸度低，弱碱性的茶碱解离度低，多以电中性分子的形式存在，故吸收多，血药浓度高。而21：00给药时，胃液pH低，酸度高，茶碱解离度高，多以荷电离子的形式存在，故吸收少，血药浓度低。
5.生活习惯
（1）吸烟：吸烟对CYP酶有诱导作用，吸烟者服用地西泮或茶碱时，由于CYP450酶被吸烟所诱导，可使血药浓度降低。
（2）饮酒：长期少量饮酒可诱导CYP酶，提高肝药物代谢能力，因此饮酒时服用某些药物，可使血药浓度降低。但暴饮导致的酒精中毒，可损害肝，使肝代谢药物的能力降低。
（3）食物：某些食物对某些药物代谢有明显的影响。一般来说，高蛋白糖类饮食可加快药物代谢。伊曲康唑和酮康唑在酸性条件下易被吸收，故用酸性的可口可乐服药后可使伊曲康唑和酮康唑的生物利用度显著增高。葡萄柚汁可明显抑制CYP3 A4，故以葡萄柚汁服用CYP3 A4底物药物时，可引起后者血药浓度、AUC显著增加。饮用葡萄柚汁能使抗焦虑药丁螺环酮的峰浓度增加43倍，AUC增加9.2倍；使辛伐他汀峰浓度增加12倍，AUC增加13.5倍。更有甚者，有报道，过敏性鼻炎患者服用特非那定时饮用葡萄柚汁，可导致特非那定中毒死亡。