三、噻氯匹啶

嘌呤类受体的激动剂是细胞外核酸。血小板包括两种嘌呤类受体———P2Y1与P2Y12，这些受体是二磷酸腺苷（ADP）激活的G蛋白偶联受体。血小板P2Y1受体与Gq-PLC-IP3-Ca2＋途径偶联，ADP激活此受体并引起血小板的变形和聚集。血小板P2Y12受体与Gi蛋白偶联，被ADP激活后，抑制腺苷酸环化酶，因此降低cAMP依赖的血小板活化抑制作用。很显然，只有全部受体被激活才会引起血小板活化，抑制其中任一受体都会阻断血小板的活化。噻氯匹啶（ticlopidine）是噻唑吡啶类化合物，它阻断血小板P2Y12受体。本药为前药，需经过肝CYP450转化为活性代谢产物。它吸收迅速并有很高的生物利用度。虽然噻氯匹啶的半衰期短，但它通过药物的硫基与受体胞外区的游离半胱氨酸残基形成二硫键，可以持久地抑制血小板P2Y12受体，因此作用时间较长。在噻氯匹啶开始治疗后8～11 d才出现对血小板聚集的最大抑制作用。有时用500 mg“负荷量”可以很快起效。常用剂量为250 mg，每日2次。对血小板聚集的抑制作用可在停药后持续几天。

（一）不良反应

常见不良反应是恶心、呕吐和腹泻。最严重的不良反应是中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数小于1500/L），在上市前临床试验中，有2.4％的脑卒中患者出现中性粒细胞减少。在治疗开始的前3个月，可发生致死性粒细胞缺乏症，并伴随血小板减少。因此，在治疗的最初几个月里应经常做血常规检查，如有细胞计数减少应立即停药，也应监测血小板计数。罕见与噻氯匹啶相关的血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征（TTP-HUS），据报道，在应用此药的1600～4800个心脏支架术后患者中仅有1例发生，这些病例的死亡率高达18％～57％。停药后血栓性血小板减少性紫癜会减轻。

（二）临床应用

在卒中的二级预防中，噻氯匹啶主要用于预防脑血管事件的发生，其疗效至少与阿司匹林相同。对不稳定型心绞痛患者可减少心脏事件的发生。然而，FDA批准的适应证仅为降低有卒中前兆患者和曾发生完全性血栓性卒中患者血栓性卒中的风险。由于噻氯匹啶与阿司匹林作用机制不同，联合用药可以产生相加或协同作用。噻氯匹啶与阿司匹林联合用于血管成形术和冠状动脉支架术患者，短期30 d随访发现，支架血栓发生率降低（＜1％）。由于噻氯匹啶可引起危及生命的血恶液质，并且血栓性血小板减少性紫癜的发生率相对较高，因此它仅用于对阿司匹林不耐受或过敏以及阿司匹林治疗失败的患者。