结核病相关的疫苗研究

众所周知，预防重大传染病，疫苗起到关键作用。人类寿命从20世纪20年代的40 ～50岁增加到现在的70 ～80岁，疫苗功不可没。疫苗接种，根除了天花，几乎消灭了脊髓灰质炎，预防了很多传染性疾病的大流行。因此，为了实现全球终结结核病的目标，降低发病率和死亡率，人们迫切需要研制新型抗结核病疫苗。尽管M72/AS01E候选疫苗展现一定的前景，目前卡介苗（BCG）仍是WHO扩大疫苗接种计划指导下全球广泛使用的唯一结核病疫苗。该疫苗自1921年发明至今，有161个国家和地区使用，可预防和减轻儿童重症结核病。但随着时间推移，其预防结核病的不足日益明显，大规模的流行病学调查发现BCG的保护作用并不理想。研究表明，BCG对预防儿童严重肺结核有效，但对成人结核病和结核分枝杆菌潜伏感染无保护效应。此外，BCG作为出生后第一针，保护期短，仅5 ～15年。因此，发展针对全年龄组人群、预防所有形式结核病的有效疫苗，显得更为迫切。

图1—3—1是目前全球范围内（截至2020年8月）进入全球临床试验的14个结核病新型疫苗。

图1—3—1　截至2020年8月全球进入临床试验的14个结核病新型疫苗(https://www.daowen.com)

目前结核病疫苗临床试验中也遇到了不少挫折，分析原因发现，无论是病毒载体疫苗还是各类亚单位疫苗（蛋白、肽、核酸），其免疫效果很难达到BCG的效果。如英国牛津大学用病毒载体联合结核重要抗原的目的基因（MVA85A）做成的疫苗，在Ⅲ期临床试验中遭遇滑铁卢，深究其原因可能与病毒载体+目的基因的基因组较小（200多个基因），BCG却存在4 000多个基因，从免疫的激发程度上就不在同一个数量级上，因此根据当前结核病疫苗研发存在的问题和趋势，都比较一致看好全细胞结核病相关疫苗的研发。因此，未来结核病疫苗的可能发展情况如下。

1.初始免疫用疫苗　研制免疫保护力强于BCG的疫苗以替代BCG，如一些重组BCG疫苗，发展全细胞疫苗。

2.新的初始免疫+增强免疫策略　采用活性强的改良BCG初始免疫+亚单位疫苗（包括以病毒为载体、DNA、蛋白多肽）增强免疫的策略，加强BCG或重组BCG的免疫保护效果。此外，通过联合不同给药途径（吸入性疫苗提高局部的黏膜免疫）来增强免疫的方式也开始被探索。

3.分阶段疫苗 针对结核病的不同阶段（潜伏感染、亚临床结核病、活动性结核病等）研制不同的预防性疫苗或治疗性的疫苗，联合抗痨药物缩短治疗疗程等相关工作，相信后续都会逐渐开展。