三、获得性耐药

如前文中所述，结核分枝杆菌的获得性主要是由于染色体突变导致。而染色体的突变可以牵涉非常多样且复杂的机制，大体可以粗略分为三种不同的情况：药物靶点的改变、前体药物在体内无法有效活化、药物靶点的过表达等。不同的药物耐药常涉及不同的突变位点和编码基因。而这些复发的耐药机制之间又可以互相重叠形成网络，使TB的药物治疗失败原因变得异常复杂。限于本文的篇幅，将主要的药物及其耐药原因列表（下页表11—2—3—1）做简单说明。此外，有一些网站提供了与结核分枝杆菌突变位点相关的数据库，可供查询（例如https://tbdreamdb.ki.se/Info/Default.aspx）。

（一） 药物靶点改变

药物靶点改变是结核分枝杆菌最常见的获得性耐药机制之一。药物靶点一般来说是高度特异的，因此靶点的改变导致药物与靶点的结合变少甚至完全无法结合。编码基因的非同义突变就可以导致诸如核糖体RNA的操纵子的核苷酸被替换掉而发生耐药。这种机制是很多种抗TB药物的常见耐药机制，如上页表11—2—3—1中所列。

表11—2—3—1　导致结核分枝杆菌耐药的染色体突变常见位点

（续表）(https://www.daowen.com)

（二） 前药无法有效活化

许多临床上常用药物都是前药。前药（prodrug），也叫前体药物，指药物本身不具有活性，在体内经代谢过程变为具有活性的药物从而发生药效学作用的一类药物。这类药物设计初衷是基于提高活性药物的稳定性、生物利用度、改变剂型等原因。多种抗TB药物也是前药，例如异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫酰胺、对氨基水杨酸等。这些基因的代谢靶酶的编码基因的突变或者启动子基因的突变，可以导致低水平的转录发生从而导致药物活化不足，从而造成药物的MIC升高。

（三） 药物靶点过表达

药物靶点的过表达，可以造成药物的剂量不足，从而发生耐药。过表达的原因常常是由于转录抑制因子或者启动子的突变而发生，常见于异烟肼、乙胺丁醇和环丝氨酸。药物靶点的过表达可以导致药物的低水平耐药的发生，通常增加药物剂量可以提高效果，但是提高效果需要与药物使用剂量增加而带来的不良反应风险相平衡。例如环丝氨酸就可以由于该原因增加剂量而导致期望以外的不良反应的发生。