一、概述

结核分枝杆菌的药物治疗，从第一个药物的发现到最新的新药研发，耐药问题也一直伴随着。耐药结核病根据其产生的原因可以粗略分为原发性耐药和获得性耐药。没有接受过抗结核药物治疗而发生的结核分枝杆菌耐药称为原发性耐药（primary drug-resistance）；由于抗结核治疗史可能不准确，因此通常在开始治疗前已经出现耐药的患者称为初始耐药（initial drug-resistance）；有既往结核治疗史（超过一个月）的耐药结核患者称为获得性耐药（acquired drug-resistance）。我国学者的研究发现，对于我国的TB而言，原发性耐药是导致MDR—TB和治疗失败的重要原因，而造成MDR—TB高发的主要原因是结核分枝杆菌传播没有得到控制。

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）药敏试验通常有两个目的：第一是对TB病例进行个体化治疗和预防策略的需要，第二是监测抗TB药物的耐药情况。结核分枝杆菌的耐药类型大体可以分为遗传性耐药和表型耐药。遗传性耐药一般是由于生长中的细菌染色体发生突变，而表型耐药或者药物耐受是由于在基因表达或者蛋白质修饰过程中的表观遗传学变化，导致非持续生长的细菌对药物发生耐受。但是这两种因素在体内往往重叠发生，而使耐药机制变得更加复杂。普通的常见细菌发生的获得性耐药一般是由于细菌、噬菌体、质粒或者转位元件等发生突变或者基因水平转移造成。但是在结核分枝杆菌中，这种情况还未有相应的报道。大部分结核分枝杆菌的获得性耐药都是由于抗菌药物的选择性压力造成了染色体的基因突变而发生。结核分枝杆菌的染色体突变机制，特别是单核酸的多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）是较常见的。因此，有文章将这种突变的耐药机制分为两组：一组是细胞性的机制，例如低效的错配修复、微卫星体（microsatellites）翻译不恰当和DNA多聚酶容易出错等；另一组是胞外因素，包括抗菌药物使用不合理、宿主环境和吸烟或者污染暴露等。抗菌药物使用的个体化不足、药效/药代动力学参数不恰当（PK/PD）、药物的经济性和依从性等多因素造成的药物不恰当暴露，是造成新出现药物耐药的重要原因。(https://www.daowen.com)

如上所述，可将结核分枝杆菌的耐药机制简单归类为两大类。一类称为传统途径，也大体相当于固有性耐药途径。一般指与其他细菌耐药相似的，如细菌细胞壁屏障或者药物渗透性不足，药物外排泵造成药物外排增加，细菌体内β—内酰胺酶的表达，细菌体内的自身的生理适应性等。另一大类称为获得性耐药途径，包括药物靶点的改变、前药无法有效激活、药物靶点的过表达等。此外，还有文献介绍了一些新的耐药机制，如适应性耐药的突变、氧化应激的变化等。多种体内因素的共同发挥作用，造成了结核分枝杆菌的高耐药率发生，也增加了临床治疗的困难。