二、固有性耐药
固有性耐药（Intrinsic resistance），也有一些资料里将其归纳为传统耐药机制。这和分枝杆菌自身的物种特点有关。结核分枝杆菌是一类生存能力很强的物种，到目前已经进化出了多种机制抵抗化学有毒物质对其的杀伤作用。而这些机制提供了该物种非常高的耐药背景，使得针对其的药物治疗非常困难，新药的研发也非常困难。
（一） 细胞壁渗透性
图11—2—2—1 结核分枝杆菌的结构示意图（A）和牛结核分枝杆菌低温电镜细胞包膜切片（B）
结核分枝杆菌的结构模型显示其结构核心是由靠近质膜的肽聚糖（peptidoglycan，PG）层组成，挨着肽聚糖层为阿拉伯半乳聚糖（arabinogalactan，AG）层，再外层为分枝菌酸（mycolic acid）层和其他脂质层（图11—2—2—1）。PG层通过共价键连接在AG层上。AG层由高度结合的半乳聚糖组成，与阿拉伯聚糖连接在一起，在远端酯化成为分枝菌酸。异烟肼和乙胺丁醇等药物依靠抑制分枝菌酸和AG的合成来发挥抗TB活性。
结核分枝杆菌的细胞壁不仅帮助菌体形成结构支撑，而且提供了一个渗透屏障。该结构的存在使得如青霉素、磺胺类的药物无法透过。此外，Velayati等研究发现，敏感结核分枝杆菌（S—TB）和MDR—TB、XDR—TB的细胞壁结构显著不同（图11—2—2—2）。这些直接证据证明，结核分枝杆菌细胞壁提供了直接的物理屏障，对药物渗透性的影响非常大。
图11—2—2—2 耐药表型不同，细胞壁结构有显著差异(https://www.daowen.com)
A.敏感TB的菌体细胞壁厚度约为（15.6±1.3）nm；B.MDR—TB的菌体细胞壁厚度约为（17.1±1.03）nm；C.XDR—TB的菌体细胞壁厚度约为（20.2±1.5）nm。
（二） 药物外排
药物外排（Drug efflux）是一种常见的细菌耐药机制，很多病原菌例如铜绿假单胞菌等都存在该机制导致的耐药，这种机制是通过细胞膜上的膜转运蛋白将胞质内的物质外排至细胞外。这种转运作用通常并不是抗菌药物特异的，可能会涉及很多种物质，例如营养物质、细菌的排泄产物、毒素或者其他信号分子等。目前的研究发现，至少有20种左右的转运蛋白参与分枝杆菌的药物耐药机制，其中一些与氨基糖苷、氯霉素、氟喹诺酮、异烟肼、利奈唑胺、利福平、四环素等药物耐药有关联。有观点认为外排蛋白的表达可以在特定的环境情况下（例如抗菌药物或巨噬细胞吞噬的胞内环境下）被诱导或上调，而这一过程是非突变的过程。因此，使用“过表达”这个词时应限于针对野生菌株的突变表达水平超过正常情况。
（三） 药物的降解与修饰
除了上述两种机制以外，分枝杆菌还可以编码β—内酰胺酶BlaC，该酶底物类型广泛，包括碳青酶烯类等，也被认为是一种超广谱β—内酰胺酶，但是可以被克拉维酸不可逆的抑制。基于上述发现，有一些研究尝试了将含克拉维酸的复方制剂作为联合方案用于治疗MDR/XDR—TB，但是随后的研究发现美罗培南—克拉维酸或阿莫西林—克拉维酸的耐药菌株，但是这些菌株并没有任何突变发生，这也解释了敏感性的多样性。β—内酰胺酶类抗菌药物能否用于治疗MDR/XDR—TB仍有待进一步的研究证实。
此外，抗菌药物还是被甲基化或者乙酰化而导致失去活性。乙酰化是多种氨基糖苷类或者环肽类药物的耐药机制之一。分枝杆菌的细胞内存活蛋白Eis可以被乙酰化而导致失活，Eis的过表达可以导致卡那霉素的低水平耐药，但是阿米卡星不会，而Eis的过表达对于卷曲霉素的耐药影响尚不完全清楚。Eis的过表达可能是高水平氨基糖苷/环肽类药物耐药的基础机制。
Warrier等人发现了一种新的耐药机制。一种命名为吡啶—苯并咪唑14的化合物，该化合物对于TB具有潜在的杀菌活性。但该化合物被基因Rv0560c编码的甲基转移酶N—甲基化后就失去了抑制其靶点的癸异戊烯磷酰基—β—D—核糖2′—差向异构酶（the decaprenylphosphoryl—β—D—ribose 2—oxidase，DprE1）的能力，而后者是阿拉伯半乳聚糖的关键靶酶之一。
多种抗TB药物是通过抑制抑菌的核糖体蛋白发挥抗菌作用。结核分枝杆菌基因组编码甲基化转移酶Erm来防止药物结合到核糖体，从而抑制翻译导致耐药发生。Erm的同系物Erm（37）可以单甲基化23S rRNA的2057 ～2059残基、替代残基2058。而2057 ～2059位点的单甲基化，可以导致多种大环内酯类药物的耐药发生。