二代测序技术和伊鲁米娜

二代测序 技术和伊鲁米娜

2013年好莱坞演员安吉丽娜·朱莉接受了乳房切除手术,以降低自身患乳腺癌的风险,在此之前她被检测出BRCA1(乳腺癌1号基因)存在变异。在传统乳腺癌检查中,通常从BRCA1和BRCA2基因中寻找变异,每500名美国女性中约有一人会发生这种变异。安吉丽娜·朱莉罹患乳腺癌的概率高达80%,但手术后这一概率将降至5%。

像安吉丽娜·朱莉一样,如今人们可以通过基因检测来预测患病概率,这要归功于基因检测和二代测序技术(NGS)的发展。人类基因组图谱首次公开时,对当时的人们来说,DNA分析成本还是一个天文数字,高达27亿美元,而现在只要1000美元就可以分析自己的遗传信息,未来几年内可能会降至100美元,二代测序技术价格下降速度远远超过摩尔定律,而分析人类所有基因需要的时间也从15年缩短至3天。研究基因引发的个体差异就是“个体化医疗”。过去,尽管患者存在个体差异,但都会得到相似的处方,通常情况下会取得相似的疗效,但个人差异会影响极其重要的处方,将直接决定治疗效果,严重者会产生危及生命的副作用。2015年,奥巴马总统推出了个体化医疗计划,受到了业界的欢迎,取得了丰硕的成果,特别是在肿瘤学领域,个体化医疗取得了长足的发展。(https://www.daowen.com)

最近,医学界认为癌症不是发生于某一器官上的疾病,而是可以按照特定基因突变导致的分子结构分类,这意味着在治疗癌症的过程中,基因信息将成为核心因素,此研究发现令抗癌药的临床应用也更具针对性。投资者十分关注CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)抗癌药,这是从癌症患者身上提取特殊免疫T细胞,并在此基础上利用病毒来移植新基因的个体化制备方法,注入患者体内后,病毒诱导T细胞进入患者的特定部位从而杀死癌细胞,这是极具个性化且有效的方法。2017年8月,诺华开发的CAR-T制剂Kymriah首次获得FDA(美国食品药品监督管理局)的批准用于临床治疗;同年10月,吉利德的Yescarta也获得了FDA的批准。CAR-T制剂在医治难以用传统抗癌药物治疗的血癌方面,表现出了显著的疗效。

2018年,阿尔尼拉姆公司开发的RNA干扰(RNAi)药物Patisira获FDA批准。RNA干扰药物对所有基因都有效,正在逐渐成为治疗当今世界诸多医学难题的新对策,RNA干扰药物被广泛应用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的治疗领域,被称作先进的下一代新药技术,对医学发展有着深远的意义。RNA干扰药物与传统治疗方法相比,价格更为亲民,且治疗效果显著,能够从根源上消除病因,因此备受关注。2019年11月,诺华公司决定以96亿美元的对价收购还未发生营业收入的麦迪逊医药。一般的投资者也有必要对基于分析核酸序列开发新药的公司予以关注。

美国基因测序仪器制造商伊鲁米娜几年前曾推出测序仪HiSeq X,就此打开了千美元级的基因组时代。在遗传基因分析行业中,伊鲁米娜的市场占有率为70%,拥有世界最高水平的技术。伊鲁米娜测序仪的大小和普通复印机差不多,通过先进的化学和物理成像技术,可以在两天内完成人类基因分析。

2015年下半年,生物科技企业股价调整和市场对产品销量减少的担忧,导致伊鲁米娜股价下跌。许多大型制药公司和实验室已经购买了伊鲁米娜的仪器,所以暂时没有增加采购这些昂贵设备的需求。然而2017年1月,伊鲁米娜发布了更具创新性的测序仪NovaSeq,在成本和速度方面都发生了质的飞跃。此前HiSeq X分析6太字节需要两周,而NovaSeq只需要两天;同时,NovaSeq还具备价格优势,HiSeq X售价为100万美元,而NovaSeq只需要1/10的价格,这意味着低廉的价格可以带来更多的消费者和更高的市场占有率。随着市场对销量的增长预期恢复,股价也在2016年下半年开始触底反弹(如图2.3所示)。

图示

图2.3 伊鲁米娜市值变化趋势

资料来源:彭博社。

相对于制药和生物科技企业,投资者更倾向于投资医疗器械企业,这一趋势也对股价的恢复产生了积极的影响。最重要的是,特朗普政府降低药价政策对医疗器械行业影响最小。随着机器人手术、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)等市场规模的持续扩大,个别企业的营业收入保持每年5%~6%的增速,可以说创新型产品和服务符合时代潮流。另外,随着65岁以上人口增加,人口老龄化加剧,人们对医疗器械的需求将是长期的。

创新的阴影

2019年9月,《经济学人》介绍了英国南部某些药店一药难求的情况,这与英国脱欧并没有直接关联。参考美国的情况来看,过去三年中出现供不应求的医药品数量增加了50%,已经超过280种。2018年对700家医院药店的管理人员进行的一项调查结果显示,70%以上的患者在过去一年中至少出现50次因药品供应不足而无法购买药品的情况。供不应求的大都是普通药物,分别占据美国和欧洲处方药的90%和70%。在如今这样的创新时代,为何会发生买不到药的现象呢?

药店医药品短缺源于工厂生产问题。在美国销售的普通医药品中,单一品种药品仅由一家公司生产的比重占40%,这是因为普通医药品的价格和利润空间较低,不存在生产商之间的竞争,任何一条生产线出现问题都可能会引发全世界供应不足,青霉素和吗啡等传统药物的问题尤其严重。一方面,普通药物专利到期当天会有十几家普通制药公司投入生产,价格竞争非常激烈,生产商十年内几乎无法盈利,往往最终只剩下一家生产商;另一方面,为了阻止新的竞争者进入,价格也保持在较低水平。

不断下调的药品价格使生产商在有形资产投资方面更加慎重,过去10年中,美国部分供应不足的药品是在20世纪60年代以后几乎没有升级的生产线中生产的。迫于药价下调的压力,产业链向全球化和细分化方向发展,分散在三四个以上国家,尤其以新兴国家生产成本最低。全球产业链的碎片化导致生产过程的透明度更低、更脆弱。随着价格下降和利润减少,药企很少投资升级位于新兴国家的工厂,从而引发一系列的问题,比如在印度等地生产的药品常因质量不达标而被召回。

人类生存的必需品价格低,一般意味着消费者效用的增加,但如果过低的价格长期持续下去,可能会导致生产者疲于维持低利润,最终形成不得不依赖于少数企业的垄断结构。