马钱子

马钱子

（Semen Strychni／Nux Vomica）

【药理作用】

●对中枢神经系统的作用：番木鳖碱可选择性阻断脊髓运动神经元和中间神经元的突触后抑制及闰绍细胞对运动神经元和中间神经元的突触后抑制，从而减弱或消除对抗肌间的交互抑制，兴奋脊髓，加快神经冲动在脊髓中的传导，增加肌张力。口服番木鳖碱，很快被吸收而起作用，首先兴奋脊髓的反射功能，其次兴奋延髓中的呼吸中枢及血管运动中枢，使呼吸加深加快，血压升高；并提高大脑皮质感觉中枢的敏感性，促使处于抑制状态的病人苏醒。大剂量引起惊厥。

●抗感染及对免疫系统的作用：马钱子碱有较强的抗感染作用，能抑制外周炎症组织PGE2的释放，抑制大鼠血浆5-HT、6-keto-PGF1α与血栓烷素炎症介质的释放。可能影响细胞免疫，不影响体液免疫和非特异性屏障功能。

●对呼吸系统的影响：马钱子碱的作用为士的宁1／8，据报道它对氨水及SO2引起的小白鼠咳嗽，有较强的镇咳作用，强度超过可待因，口服较腹腔注射作用显著；另有祛痰作用；止喘作用弱，如用药时间延长，用量增加时，能增强家兔抗组胺的作用。

●其他作用：马钱子有箭毒样作用，对某些细菌、真菌均有抑制作用；马钱子及其氮氧化物有改善微循环、增加血流、抗血栓形成及抑制血小板聚集的作用；马钱子碱尚有抗肿瘤作用。

●毒性：马钱子的治疗剂量和中毒剂量十分接近。本药中毒剂量为1～3g，中毒潜伏期30～180min。该药经胃肠道吸收后迅速由血液循环进入组织，约20%由尿液排出，主要有毒成分士的宁、马钱子碱、马钱子仁对小鼠灌胃的急性LD50分别为3.27mg／kg、2.33mg／kg和234.5mg／kg；小鼠腹腔注射的LD50分别为1.53mg／kg，69mg／kg和77.76mg／kg。马钱子碱给狗静脉注射的LD50为8mg／kg。成人口服士的宁致死量60～80mg。

神经系统毒理：主要成分士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物均可穿透血脑屏障，对中枢产生作用。尤其对脑干和脊髓的后角细胞兴奋具有高度的选择性，增强脊髓的运动性反射，表现为骨骼肌紧张度增强；其次是兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢，并可提高大脑皮层感觉中枢的功能，严重中毒时延髓发生麻痹，心肌、呼吸肌均被抑制，故患者可死于呼吸麻痹、窒息或心力衰竭，有时因心室颤动而死亡。

肾毒性机制：马钱子还表现一定的肾毒性，首先马钱子通过兴奋延髓血管运动中枢，使血管平滑肌张力增高，小动脉收缩，血压上升，肾小管上皮可因缺血缺氧而坏死；其次马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾衰竭、尿毒症。

此外，马钱子碱可阻断心肌K＋、Na＋、Ca2＋通道，对心肌亦有损伤性，可引起心肌酶升高并发心律失常。长期使用马钱子高中剂量可导致肝脾指数的降低。大剂量马钱子可导致癫，可能与士的宁或马钱子碱抑制关键脑区的甘氨酸受体有关。士的宁可通过阻断甘氨酸受体激活使齿状回神经元过度兴奋而导致癫的发作。

从临床来看，马钱子尚有蓄积性中毒特性，可能是番木鳖碱阻止胆碱脂酶对乙酰胆碱的分解，导致大量乙酰胆碱蓄积于组织内而起作用。

【诊断要点】

●确切的服药史，具体中毒原因可见以下几种。

（1）药材来源及化学成分差异大：马钱含总生物碱2%～5%，云南马钱含总生物碱2.18%。

（2）炮制不当：现代常用炮制法有油炸法与沙炒法，炮制的时间、温度对生物碱的含量具有一定的影响。

（3）调剂与用法的差异：在调剂过程中存在称量误差，分配不均匀。在用法上按药典要求用于丸、散及外用，现在也有直接用于煎剂或酒剂的，这两种方法均容易引起中毒。尤其，马钱子中的士的宁在煎煮过程中其含量与时间、温度有关。因此在入煎剂应特别注意煎煮的时间与温度。

（4）超量：本品治疗量与中毒量接近，故超过规定量极易中毒。

（5）人体的差异：人体生理、病理状况的差异是引起中毒原因之一。

●临床表现：中毒症状临床主要表现为消化系统、神经系统、肌肉组织和呼吸系统的异常。中毒严重程度与服药剂量或连续服药、就诊时间、个体差异有关，据临床表现可分为轻、中、重度三类。

轻度中毒：服药后15～30min后即出现恶心呕吐、舌麻、口唇发紧、头痛、头晕、烦躁不安，呼吸增强，全身肌张力增高，腱反射亢进，无抽搐或轻度抽搐，神志清或精神神经轻度失常（好奇、醉酒感、恐惧等），心肺听诊无异常，血压无明显增高。

中度中毒：除有轻度中毒的临床表现外，患者出现短暂性、强直性抽搐，有时呈角弓反张，每次抽搐约1min左右可缓解，嚼肌及颈肌有抽搐感，吞咽困难，动作急剧，呼吸加速，瞳孔缩小，胸部胀闷，对听、视、味感觉过度敏感，不伴明显的意识障碍。可出现心律失常、血压升高等。

重度中毒：除有上述症状及体征外，患者出现较严重的、全身性、强直性抽搐，每次抽搐3～5min，角弓反张较明显，双拳紧握，双眼睁视，牙关紧闭，颜面肌痉挛，口角向后牵而呈“苦笑”状态，任何轻微刺激均可诱其发作，惊厥每次持续1min或更久。发作后肌肉松弛，呼吸恢复。此种惊厥可反复发作，2次间隔不超过10～15min，常伴有昏迷、心肌损害出现心律失常、血压升高等。通常经2～5次发作后，常因延髓过度兴奋，呼吸麻痹，窒息或心力衰竭，有时因心室颤动而死亡。

●实验室检查：该药理化鉴别试验阳性。

（1）生化检查：肝损害时，可见丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高；心肌损害者，乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高明显；急性肾损害，可见血清肌酐进行性升高。

（2）心电图：早期最常见窦性心动过速，心率100～120／min，可伴有ST-T的压低；严重者出现室性早搏、室速等心律失常。

（3）脑电图：癫发作时（多为全身强直-阵挛性发作），多出现在双侧额颞区或单侧颞区、额区，频发棘波、棘慢波，尖慢复合波，尖波偶发。

【急救措施】

●现代解救措施

（1）立即将病人安置在黑暗安静的环境中，避免外界刺激，引起反射性惊厥发作。

（2）尽快使用中枢抑制药以制止惊厥。如异戊巴比妥钠0.3～0.5g，或地西泮10～20mg静脉注射，遇到呼吸暂停时应暂停注射。不宜使用吗啡和咖啡因，前者有兴奋脊髓作用，后者对士的宁有协同作用。加重士的宁中毒后的呼吸抑制。

（3）洗胃。洗胃前用镇静药地西泮10mg，或苯巴比妥0.1g，肌内注射，或10%水合氯醛30ml灌肠（小儿0.5ml／kg），尽量使患者处于深度睡眠状态下洗胃。洗胃液用温清水，或高锰酸钾液（1∶2　000）注入胃中，用洗胃法将胃内容物洗出。

（4）促经毒物排出。灌入50%硫酸镁40～50ml或20%甘露醇250ml导泻（小儿减量），以加速肠道残留毒物排泄。静脉推注呋塞米，每次40～80ml，以促进毒物从尿液排出，同时应监测水、电解质的平衡，必要时可进行血液透析治疗。

（5）护胃保肝稀释毒素。马钱子可促进胃液分泌，在全身骨骼肌强直性痉挛的同时，平滑肌的紧张性亦增高，胃壁痉挛，加之胃液的消化腐蚀，可致溃疡的发生。可予以H2受体阻断药、抗胆碱药、H＋泵抑制药抑制胃酸分泌护胃，如西咪替丁每日200～600mg，静脉注射或静脉滴注，每日2次，或奥美拉唑每次40mg静脉滴注，每日2次；5%葡萄糖液500ml加肌苷0.6g，维生素C　2g静脉滴注稀释毒素与护肝。

（6）呼吸麻痹者，及时行气管内插管、人工机械呼吸，予以心电监护，胃肠减压，留置尿管导尿等。

●传统解救措施

（1）单味中药：甘草是解毒的常用中药，使用甘草100～200g煎汤灌服，每4h1次，至临床症状减轻；肉桂20g煎汤，频频灌服，半小时后症状可基本缓解，1h后全部缓解；临床对症处理同时可配合生姜200g捣汁，20ml／次，口服，1h后又服20ml，连续服用4h后，可缓解症状。

（2）复方汤剂：根据临床症状的轻重，可使用不同的复方解毒药治疗：轻度中毒无明显抽搐者，应用：蜂蜜6g，绿豆120g，甘草30g，水煎频服；中度中毒，有轻度抽搐者，用防风6g，甘草10g，钩藤12g，生姜5g，青黛2g，冲服或水煎频服；重度中毒有严重抽搐者，可用蜈蚣3条，全蝎6g，蝉蜕15g研末灌服（小儿减量）。或者予以五虎追风散加减：白僵蚕150g，白附子5g，制南星5g，蜈蚣1条，全蝎5g，炙甘草30g煎汤，每4h1次，连服2剂，结合西药对症处理。

（3）针灸治疗：抽搐时，可用毫针刺水沟、印堂、内关、太冲、合谷穴，昏迷者，亦可配合十宣、涌泉、百会穴。水沟、印堂可点刺出血。马钱子中毒引起的双侧面神经麻痹可取穴：阳白透鱼腰（双）、太阳透率谷（双）、地仓透颊车（双）、颊车透颧髎（双）。配穴：风池（双）、璐风（双）、合谷（双）、太冲（双）、以透穴为主。

【特别提示】

●对出现一过性肌肉僵硬感和肌肉轻微颤动者可不用处理，减少服药剂量可自行恢复。如肌肉僵硬感时间持续长，多饮白开水或蜂蜜、绿豆、甘草煎水服用即可。

●对超量服用、中毒严重者，亦可立即给通用解毒药（2份药用炭、1份鞣酸，1份氧化镁的混合剂。亦可用2份烧焦的馒头片，1份氧化镁置于1杯浓茶中代替），或稀糊样药用炭，并在惊厥发生前洗胃。洗胃后，留存适量的药用炭于胃内。惊厥发生时如上处理。如惊厥仍未控制，可用乙醚或N2O使患者处于轻度麻醉状态。

●生马钱子具有剧毒，切勿口服，应尽量使用安全范围更大的制马钱子；少入汤剂，多入丸、散、膏等剂型，以延长吸收时间，减缓毒性。生、制马钱子均为国家规定的毒性中药管理品种，用时须医生签名的正式处方。

●严格控制剂量，分次服药，每次0.3～0.6g为宜，士的宁含量控制在6mg以内，从小剂量开始，逐渐增加药量。外用醋磨涂，研末吹喉或调敷。

●服用马钱子后饮酒会诱发马钱子中毒；外用不宜大面积涂敷。

●不同产地的马钱子，其士的宁和马钱子碱的含量有所不同，因而临床运用时常因更换品种而中毒。因此建议临床医生在运用时最好能在处方上注明马钱子的产地。

●马钱子的用量用法要因人而异，肝、肾功能不全者、神经系统疾病者、高血压病和心脏病等重大疾病者应慎用。孕妇禁用。

●注意监测随访，长期服用者应定期复查血象和肝、肾功能等，当出现中毒情况，如病人轻感舌麻，微微抽搐，肌肉微颤动时，即应减量或停药。

●马钱子所含生物碱体内代谢慢，有蓄积作用，必须有效地监控士的宁在人体内的代谢情况，长期使用者需对其体内血药浓度和蓄积情况定期进行监测。一般连服2个月可停4～5d，服药期间忌饮茶。

●抢救过程中，患者应保持绝对安静，最好将患者置于暗室，避免光和声等刺激；吸氧宜持续低流量。

●注意药物配伍。甘草对马钱子有解毒作用，其减毒机制可能是共同加热过程中，甘草与马钱子的毒性成分发生沉淀反应而减毒；另外赤芍亦能减低马钱子的毒性，而且两者合用具有更强的止痛作用。应避免与酒、汉防己、罂粟壳、麝香、延胡索和硝酸一叶萩碱等药物一起使用，因其能增强士的宁的毒副反应。

●与四环素、吲哚美辛、金刚烷胺、狂犬疫苗、环丝氨酸、吡喹酮、磺胺类等合用可能引起头痛。

●与次没食子酸铋、金刚烷胺、氯丙嗪、吡喹酮、碳酸锂、链霉素类等合用可能产生神经系统的毒性，可能引起震颤。

●与青霉素、洋地黄、甲丙氨酯（又称眠尔通）、巴比妥类等药物合用会加强神经系统毒性，可能诱发惊厥。