处方二　阿替普酶联合达比加群

【联用处方】 阿替普酶（Atropase for Injection）规格：注射剂：每支20mg；50mg。静脉注射：将本品50mg溶于灭菌注射用水中，使浓度为1mg/1ml。静脉滴注：将本品100mg溶于0.9%氯化钠注射液500ml中，在3小时内按以下方式静脉滴注完，即前2分钟先注入10mg以后60分钟内静脉滴注50mg，最后剩余时间内静脉滴注完所余40mg。达比加群酯胶囊（Dabigatran Etexilate Capsules）。规格：110mg（以达比加群酯计）和150mg（以达比加群酯计）。成人的推荐剂量为每日口服300mg（即每次1粒）；150mg的胶囊，每日2次。80岁及以上老年患者每次口服110mg，每日2次。请勿打开胶囊，餐食或餐后服用均可。应维持终身治疗。

【临床观察】 作者从2016年开始采用阿替普酶联合达比加群酯治疗急性肺血栓栓塞症（APTE），至2018年12月共观察治疗10例患者。所有患者均予以卧床休息及吸氧等常规综合基础治疗（包括给予低分子量肝素钠注射液0.4ml，皮下注射，12h 1次），治疗组5例患者开始给予阿替普酶100mg加入500ml氯化钠注射液持续3小时内按以下方式静脉滴完（即开始1~2min可先静脉注射6~10mg）以后60min内滴入50mg，第2和第3小时再分别静脉滴注20mg。体重不足65kg的患者，给药总剂量不应超过1.5mg/kg体重。同时再加用达比加群酯，成人的推荐剂量为每日口服300mg，（即每次1粒）；150mg的胶囊，每日2次。存在高出血风险或80岁及以上年龄的患者，推荐剂量为每日口服220mg（即每次1粒110mg的胶囊，每日2次），治疗至少持续3个月。对照组5例患者应用达比加群酯，剂量及方法同治疗组。治疗至少持续3个月。

【按 语】 在常规综合基础治疗上，为进一步观察和研究该方案治疗APTE的疗效和安全性，为探析或求证该方案治疗APTE是否为合理联合用药，为指导临床以该方案治疗APTE提供相关循证依据，我们再通过对近年相关阿替普酶联合达比加群酯治疗APTE的文献进行检索。对符合质量标准有佐证价值的2篇文献，共观察治疗137例患者（治疗组69例和对照组68例）RCT采用meta分析。结论：重组人组织型纤溶酶原激活物联合达比加群酯治疗APTE是安全、高效、合理联合用药方案。

【药理探析】 近年许多学者认为：采用达比加群酯与阿替普酶联合治疗APTE疗效显著。不但溶解血栓，而且能降低肺动脉压，及时恢复肺灌注，明显改善血气指标，迅速改善肺循环及右心功能，生命质量得到有效提高。并可有效改善患者的肺氧合功能，患者胸闷、痛，呼吸困难等症状明显缓解，尤其治疗急性次大面积肺栓塞疗效显著，治疗期间出血并发症发生率显著降低，该方案安全，值得在临床推广。近年随着医疗卫生事业的飞速发展，而研制的新型抗凝药物（利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯、依度沙班）的临床应用，逐渐改变了肺栓塞及相关疾病的治疗策略。随着高效溶栓药物的发展，溶栓治疗已越来越被重视。APTE的治疗最终目标是去除血栓，溶栓治疗能改善深静脉瓣的功能，改善肺毛细血管的弥散能力，增加肺毛细血管的容积，由此确立了APTE的治疗方法。急性期使用溶栓治疗和抗凝治疗，纠正右心功能不全和低血压为主体，同时纠正低氧血症、镇痛和抗心律失常；APTE患者其心肺功能受到严重阻碍，血流动力学出现紊乱，患者常伴有休克症状，此时应用溶栓治疗可起到显著效果。阿替普酶是一种血栓溶解药，是一种主要有血管内皮细胞产生的丝氨酸，可选性的与纤维蛋白结合，在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶而起到溶解血栓的溶栓药，其全身溶栓作用不明显，溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强。血栓栓子溶解后，阻塞的肺动脉形成再灌注，肺循环压力迅速下降，右心负荷减底，使扩大的右心功能得以恢复，患者血流动力学趋向稳定。再由于本药选择性地激活纤溶酶原，能特异性地使血栓内的纤溶酶原转变成纤溶酶，从而发挥溶解血栓的作用。因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。临床多用于治疗各种新鲜形成的血栓。主要用于治疗急性心肌梗死和肺栓塞。而抗凝治疗可抑制血栓进一步形成，防止再次发生栓塞。目前认为，溶栓的疗效均需后续的抗凝治疗加以维持。达比加群酯是第二代抗凝药物的代表，目前是临床最前沿的新一代口服抗凝药物，是预防卒中及栓塞的新型口服抗凝血药物，属非肽类的凝血酶抑制药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展。口服经胃肠吸收后，通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群酯还可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用，达比加群酯不但可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时还较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，而且无须常规进行凝血功能监测或剂量调整。其优势更在于口服给药，避免静脉给药需要的频繁抽血，降低治疗成本，并且起效快，有较高的生物利用度。在常规综合基础治疗上，加用阿替普酶联合达比加群酯为治疗APTE启迪了新的思路，值得临床进一步研究推广。(https://www.daowen.com)

参考文献

[1]王超，谢娟.阿替普酶联合低分子肝素治疗急性肺血栓栓塞症的临床效果观察[J].临床合理用药杂志，2017（22）：28-30.

[2]汪思佳.达比加群酯与阿替普酶联合治疗急性次大面积肺栓塞效果观察[J].医学理论与实践，2018，31（5）：675-677.

[3]张彩霞.阿替普酶联合达比加群酯治疗急性次大面积肺栓塞的疗效[J].临床肺科杂志，2017（6）：1022-1025.