幽门螺杆菌感染
【概述】
澳大利亚学者Marshall和Warren于1983年从人胃黏膜中首次分离并培养出Hp，并通过充分的证据证实Hp感染是慢性活动性胃炎的首要病因，这一病因学研究的突破，使胃、十二指肠疾病的防治策略发生了深刻的变化，为此两位学者获得了2005年的诺贝尔医学奖。
现已明确，Hp感染是人群中最为常见的慢性感染之一。是除活动性胃炎外，消化性溃疡和胃癌的重要病因，甚至是胃癌的Ⅰ类致癌原。Hp感染率在不同国家、同一国家不同地区和不同年龄段人群中有很大的差异，发达国家为15%～35%，而发展中国家人群中的感染率一般高达40%～70%。Hp主要在儿童期感染，其感染率随年龄增长而升高。Hp感染后，除非进行治疗，自身一般难以清除，多造成终身感染。Hp的确切感染途径至今不明。一般认为，人类胃是Hp的储存源，Hp可能通过口-口和粪-口在人与人之间传播。Hp成功根除后，成年人中的再感染率很低，每年为1%～3%，儿童中的再感染率较高，每年可达10%～20%。
【致病机制】
1.Hp毒力因子对黏膜的损害
（1）Hp的定植：Hp定植于胃黏膜上皮表面和黏液底层，也可定植在十二指肠胃化生黏膜。胃窦部的Hp数量较多，胃体和胃底较少。Hp呈螺旋状，为其在黏液中运动提供了前提条件。Hp的前端带鞭毛，鞭毛的摆动为其活动提供了动力。Hp产生的尿素酶将尿素水解成氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云”，中和周围胃酸，保护Hp，促进定植成功。
（2）黏膜损害：Hp毒素、毒性酶、其诱导的黏膜炎症反应和激发的机体免疫反应均能造成胃和十二指肠黏膜损害。空泡毒素（VacA）蛋白和细胞毒素相关基因（CagA）蛋白是Hp的重要毒力标志。VacA蛋白可使培养的细胞产生空泡；CagA蛋白经Hp致病岛基因编码的Ⅳ分泌系统进入宿主，可使细胞骨架发生改变。Hp产生的一些低分子蛋白可趋化和激活炎症细胞，后者释放多种细胞炎症因子和产生有毒性的氧自由基。Hp免疫应答产生的抗体，可与胃黏膜细胞成分起交叉反应，导致胃黏膜损伤。
2.基因多态性和致病性的关系Hp在人群中的感染率很高，但其造成的临床结局差异很大。多数Hp感染者并无症状，部分感染者发展为有症状的慢性胃炎，10%～20%的感染者罹患消化性溃疡，极少部分感染者最终可发展至胃癌或低度恶性的胃MALT淋巴瘤。对Hp感染后造成不同结局的原因，已提出一些假设，包括：① Hp不同菌株致病性的差异；②Hp感染后宿主反应的差异；③非Hp因素的协同作用。
3.宿主多态性与Hp感染结局的关系 宿主参与免疫应答的细胞因子基因多态性与Hp感染结局相关，不同细胞因子多态性组合的表型在Hp感染后可影响胃酸分泌量，诱导的免疫炎症反应严重程度也存在差异，从而导致不同的结局。
4.Hp感染对黏膜上皮细胞增殖和凋亡的影响Hp感染可诱发胃上皮细胞增殖和凋亡。Hp感染所导致的胃黏膜上皮细胞增殖和凋亡的改变可能是造成不同疾病结局的原因：如果胃黏膜细胞增殖和凋亡数量保持平衡，则仅发生单纯性Hp相关性胃炎；如果细胞凋亡数量超过细胞增殖，就可能造成溃疡或胃黏膜萎缩；当细胞增殖的数量超过细胞凋亡水平时，就可能引起胃黏膜细胞异型增生或胃癌。Hp基因多态性和宿主细胞因子多态性可能与Hp感染诱发不同水平的胃黏膜上皮细胞增殖和凋亡相关。
【相关疾病】
1.Hp是消化性溃疡的主要病因 Hp凭借其毒力因子的作用，在胃型黏膜定植，诱发局部炎症和免疫反应，改变了胃和十二指肠黏膜中侵袭因素和防御因素之间的平衡，损害黏膜的防御和修复机制；另一方面，Hp感染诱发的胃泌素释放增加，增强了胃酸和胃蛋白酶原的分泌，增强了侵袭因素。这两方面的协同作用造成了胃和十二指肠溃疡形成。三十多年来，大量临床证据显示消化性溃疡患者中Hp感染率高，并且根除Hp可促进溃疡愈合、降低复发率和并发症发生率。这些证据强有力地证明Hp是消化性溃疡的主要病因。
2.Hp是慢性胃炎的主要病因 Hp感染与慢性胃炎的关系符合Koch法则，即：①该病原体存在于所有患该病的患者中；②该病原体的分布与体内病变分布一致；③清除病原体后疾病可以好转；④在动物模型中该病原体可诱发与人相似的疾病。Hp相关性胃炎患者中，Hp分布以胃窦为主，与胃内炎症分布一致；根除Hp可使胃黏膜炎症消退，一般中性粒细胞消退较快，但淋巴细胞、浆细胞消退需要较长时间。慢性萎缩性胃炎根除Hp后胃黏膜萎缩可得到一定程度逆转，但肠化生一般难以逆转。
3.Hp感染与胃癌发生关系密切 世界卫生组织属下的国际癌肿研究机构于1994年将Hp列为引起胃癌的第一类（肯定）致癌原，其主要依据为：①前瞻性队列研究提示Hp感染可增加胃癌发病的危险性；②Hp感染是慢性活动性胃炎的主要病因，Correa提出的胃癌发病多阶段模式（自慢性非萎缩性胃炎依次演变为萎缩性胃炎、肠化/异型增生、胃癌）已被普遍接受，故有依据假设Hp感染与胃癌发病关系密切。目前认为，Hp感染是胃癌发病的重要因素，根除Hp可在一定程度上预防胃癌发生，特别是在胃癌变化（萎缩或肠化生）发生前。
4.Hp感染和胃MALT淋巴瘤 大多数的低度恶性胃MALT淋巴瘤患者有Hp感染，根除治疗可使多数Hp阳性的早期（浸润局限于黏膜或黏膜下层）胃MALT淋巴瘤消退。目前已推荐将根除Hp作为早期低度恶性胃MALT淋巴瘤的一线治疗。
5.Hp感染与其他胃病
（1）Menetrier病：是一种罕见的原因不明的胃黏膜腺体增生病，以胃内黏膜良性增生肥厚、低蛋白血症为主要表现，其病因不明。近年来，有根除Hp治疗后有效的报道，提示Hp感染可能是该病致病因子之一。
（2）淋巴细胞性胃炎：是一种少见的特殊类型慢性胃炎，其特征是大量成熟淋巴细胞主要浸润于胃黏膜表面上皮和胃小凹上皮。近年来有报道发现根除Hp可使一部分淋巴细胞性胃炎好转，提示Hp感染是淋巴细胞性胃炎的病因之一。
6.Hp感染与功能性消化不良 根除Hp可显著改善一部分功能性消化不良患者的症状。美国胃肠病学会对治疗功能性消化不良的所有药物或策略进行了评估，提出总体上在目前已确立有效的功能性消化不良治疗方法中，仅有根除HP和质子泵抑制剂有效，而前者显然更具卫生经济学优势。
【诊断要点】
1.Hp感染的诊断方法 Hp感染的诊断方法分为侵入性和非侵入性两大类（表2-2），前者需要胃镜检查和黏膜活检，优点是可以同步明确有无胃、十二指肠疾病，后者仅提供有无Hp感染的信息。
表2-2 诊断Hp感染的常用方法
2.Hp感染诊断试验的评价
（1）侵入性试验：Hp在胃内呈灶性分布，其密度一般在胃窦部较高，胃体、胃底较低。治疗前在胃窦多部位活检进行试验可提高检测的敏感性，治疗后应在胃窦和胃体同时取材进行检测。快速尿素酶试验是临床上侵入性试验中诊断Hp感染的首选方法。该方法操作简便、费用低廉。但方法依赖Hp中的尿素酶，所以其准确性受到细菌数量、活力、观测时间长短的影响。组织学检查可直接观察Hp，组织学诊断Hp感染有一定优势，如切片保存方便，随时可进行评估，可回顾性分析并同时评估胃黏膜损害程度。Hp培养有一定难度，费用高，多用于科研，培养的细菌可进行药敏试验，对指导临床用药有一定参考价值。
（2）非侵入性方法：在非侵入性方法中，13C或14C尿素呼气试验可对胃内Hp感染密度做半定量评估，克服Hp在胃内灶性分布造成的取样误差，检测Hp感染的敏感性和特异性均优异。目前国际上特别推荐尿素呼气试验，认为单项试验就能够评估Hp治疗后的疗效，可作为临床检测的“金标准”。粪便Hp抗原（HpSA）试验具有快速、简便、标本易收集、阳性反映活动性感染等优势。其检测的准确性相当于13C或14C尿素呼气试验，且该试验的检测准确性不受胃部手术的影响。目前Hp血清学试验使用ELISA方法定性检测血清中抗Hp抗体IgG。试验阳性表示既往或现症感染。由于Hp根除后，血清抗体滴度下降缓慢，甚至在半年或一年中检测仍可阳性，这一试验多用于既往Hp感染的流行病学调查，不宜作为治疗后Hp根除的证实性试验。
【治疗原则】
1.适应证和推荐强度 第4次全国Hp感染处理共识会议（2012年）推荐的Hp根除治疗的适应证和推荐强度见表2-3。
表2-3 推荐Hp根除的适应证和推荐强度
续表
2.根除方案推荐
（1）背景：在Hp高耐药率背景下，经典的铋剂四联方案（铋剂+质子泵抑制剂+四环素+甲硝唑）的疗效再次得到确认。在最新的Maastricht-4共识中，一线方案在克拉霉素高耐药率（＞15%）地区，首先推荐铋剂四联方案；如无铋剂，推荐序贯疗法或伴同疗法；在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之，面对抗生素耐药率上升的挑战，铋剂四联疗法再次受到重视。在根除Hp治疗的6种抗生素中，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低，治疗失败后不容易产生耐药，可重复使用；而克拉霉素、甲硝唑和喹诺酮类药物的耐药率高，治疗失败后易产生耐药，原则上不建议重复选用。抗生素与铋剂和质子泵抑制剂联合应用，可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、克拉霉素耐药，但是否可克服喹诺酮类药物耐药尚不明确。
（2）根除方案组成：推荐铋剂+质子泵抑制剂+2种抗生素的四联疗法（表2-4）。抗生素组成方案有4种：①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫西林+左氧氟沙星；③阿莫西林+呋喃唑酮；④四环素+呋喃唑酮或甲硝唑。
表2-4 推荐的四联方案*中抗生素剂量和用法
注：*标准剂量质子泵抑制剂+ 标准剂量铋剂（餐前半小时服）+2种抗生素（餐后即服）。标准剂量质子泵抑制剂：埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg，bid；标准剂量铋剂：枸橼酸铋钾220mg，bid
该4种抗生素组成的方案中，3种治疗失败后易产生耐药的抗生素（甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星）分布在不同方案中，仅不易耐药的阿莫西林、呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是均有相对较高的根除率，且任一方案治疗失败后，不行药敏试验也可再选择另一方案治疗。方案③和④疗效稳定，价廉，潜在的不良反应可能较高；方案①不良反应率低，费用取决于选择的克拉霉素；方案②费用和不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。
青霉素过敏者推荐的方案为：①四环素+呋喃唑酮或甲硝唑；②克拉霉素+呋喃唑酮；③克拉霉素+左氧氟沙星；④克拉霉素+甲硝唑。方案中抗生素的剂量和用法同含有阿莫西林的方案（表2-4）。
（3）一线和二线疗法问题：上述为非青霉素过敏者推荐的4种方案均有较高的根除率，其他方面各有优缺点，很难区分一线、二线方案。具体操作可根据药物获得性、费用、潜在不良反应等因素考虑，选择其中的一种方案作为初次方案。如初次方案失败，则可在剩余的方案中再选择一种方案进行补救治疗。
（4）2次治疗失败后的再治疗：如经过上述4个四联方案中2个方案治疗失败后再次治疗时，失败的可能性很大。在这种情况下，需要再次评估根除治疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎或胃癌家族史者，根除Hp获益较大。方案的选择需有经验的医生在全面评估已用药物、分析可能失败原因的基础上，认真筛选设计。
3.Hp根除治疗中个体化原则 Hp根除方案及疗程和药物的选择需考虑既往抗生素使用史（克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑易产生耐药）、吸烟（疗效降低）、药物（阿莫西林等）过敏史和可能的不良反应、根除适应证、伴随疾病和年龄等。根除治疗前停用质子泵抑制剂至少2周，停服抗生素、铋剂等不少于4周。如为初次根除失败后的补救治疗，建议间隔2～3个月。抑酸剂在根除方案中起到重要作用，降低胃内酸度，为抗生素发挥作用提供前提条件。质子泵抑制剂的抑酸作用受到药物作用强度、宿主参与质子泵抑制剂代谢的CYP2C19基因多态性等因素影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的质子泵抑制剂，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率，改善人群中的根除率差异。
（王震华 房静远）