原发性肝癌
【概述】
原发性肝癌是原发于肝脏上皮恶性肿瘤中的一种，主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞癌和肝细胞癌-胆管细胞癌混合型等不同病理类型。由于其中HCC占到90%以上，故本教程中所指的“肝癌”主要是指HCC。HCC发病率在亚洲及非洲明显高于欧美，但近二十年，肝癌在西方一些国家的发病率也呈逐年上升趋势。我国属肝癌高发区，东南地区及沿海地区高于内陆地区，而江苏启东、上海崇明、浙江温州、福建同安、广东顺德及广西扶绥等地是我国肝癌高发区。肝癌病因复杂，主要有肝炎病毒感染，特别是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，还有食物污染、长期酗酒，其他肝脏代谢性疾病、自身免疫性疾病以及隐源性肝病等。肝癌起病隐匿，易发生浸润及转移。其常见的转移部位包括：①肝内转移：肝癌可经门静脉系统发生肝内播散转移，也可形成门静脉及其分支癌栓。②肝外转移：包括血行转移、淋巴结转移及种植转移。血行转移以肺转移最为多见，还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼、脑等部位。淋巴转移以肝门淋巴结转移最为常见，还可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结，偶尔累及锁骨上淋巴结。种植转移相对少见，偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处，引起血性胸腔积液和腹水；女性可发生卵巢转移，形成较大的肿块。
【诊断要点】
1.临床表现
（1）症状：肝癌起病较隐匿，早期常无症状或症状不典型，容易被忽视；出现症状时，往往已属晚期。肝癌的常见症状包括：①肝区疼痛，多表现为持续性隐痛、胀痛、钝痛及刺痛。②胃肠道症状，如食欲减退、餐后上腹饱胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻等，缺乏特异性，容易被忽视。肿瘤巨大或伴有腹水者腹胀可较明显。③消瘦、乏力、全身衰弱，晚期可呈现恶病质状况。④发热较常见，多为持续性低热，37.5～38℃，也可呈不规则或间歇性、持续性或者弛张型高热，发热原因多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关；有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其他感染而导致发热。⑤肝癌破裂时，可突发右上腹疼痛伴腹胀，常伴有出冷汗、面色苍白等休克症状。⑥出现肝外转移可出现相应症状：如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。⑦伴癌综合征：部分患者还会出现低血糖、红细胞增多症、血小板增多症、肥大性骨关节炎及甲状腺病变等伴癌综合征表现。
（2）体征：可出现肝大、腹部肿块、黄疸、腹水等体征，部分肝癌在肝硬化基础上发生，可伴随相应体征，如慢性肝病面容、肝掌、血管蜘蛛痣、脾大、腹壁静脉曲张及下肢水肿等。
2.辅助检查
（1）实验室检查：包括血液生化、肿瘤标志物等。①血液生化：肝癌可以出现谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血清碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高和清蛋白降低等肝功能异常，以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。乙肝表面抗原阳性或“二对半”五项定量检查阳性和（或）丙肝抗体阳性是肝炎病毒感染的重要标志；而HBV DNA和HCV RNA可反映肝炎病毒载量。②肿瘤标志物：血清AFP及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标志物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。
（2）影像学检查：包括超声、上腹部CT增强、上腹部MRI、选择性肝动脉造影（DSA）等，如条件允许，可考虑行PET-CT。①腹部超声：可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质；鉴别是液性或实质性占位；明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系，以指导治疗方法的选择及手术进行；有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官的播散与浸润。该方法简便、易行、无创、价廉，但受仪器设备、解剖部位、操作者手法经验等因素的影响较大，多用于肝癌的筛查。②上腹部CT增强：分辨率高，能提高肝癌小病灶的检出率和定性准确性，目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法。CT可观察肝癌形态及血供状况、转移情况，用于肝癌的检出、定性、分期以及治疗后随访复查。在平扫下肝癌多为低密度占位，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化。CT增强扫描中HCC 的 典型表现为动脉期呈显著强化，静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退。③上腹部MRI：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；此外，有研究认为MRI对于小肝癌的诊断优于CT。④PET-CT： PET -CT既可反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。⑤选择性肝动脉造影（DSA）：可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗。
3.肝组织活检 迄今为止，病理诊断仍然是肝癌诊断的金标准。在超声引导下经皮肝穿刺活检，进行组织学或细胞学检查，可获得肝癌的病理学诊断依据，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要，近年来越来越多地被采用，但是也有一定的局限性和危险性。
4.诊断标准 肝癌的诊断标准包括病理诊断标准及临床诊断标准。
（1）病理诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除标本，经病理组织学和（或）细胞学检查，为肝癌诊断的金标准。
（2）临床诊断标准：2011年《原发性肝癌诊疗规范》中指出，在所有的实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准。HCC的临床诊断标准具有非侵袭性、简易方便和可操作性强等优势。该标准要求：同时满足以下条件中的①+②a两项或者①+②b+③三项时，可确立HCC的临床诊断。①具有肝硬化以及HBV和（或）HCV感染［HBV和（或）HCV抗原阳性］的证据；②典型的HCC影像学特征：a.如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有肝癌的特征，即可诊断HCC；b.如果肝脏占位直径为1～2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。③血清AFP≥400 µg/L持续1个月，或≥200µg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。
5.鉴别诊断 需与肝脏其他恶性占位如肝母细胞瘤、转移性肝癌等，以及肝脏的良性占位如肝硬化增生结节、肝海绵状血管瘤、肝囊肿、肝脓肿、肝局灶性结节增生、肝细胞腺瘤及肝血管平滑肌脂肪瘤相鉴别。
【并发症】
肝癌的常见并发症包括上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌结节破裂出血、继发感染等。
【治疗原则】
（1）手术治疗：包括肝切除和肝移植术，早期HCC肝切除疗效明显。因此，代偿良好的早期HCC首选肝切除。肝移植术主要用于小肝癌合并严重肝硬化者。但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应为禁忌。
（2）局部消融治疗：在影像学技术引导定位下，以物理或化学方法直接杀灭肿瘤。主要包括射频、微波、冷冻、高功率超声聚焦消融及无水乙醇注射治疗。影像学引导技术包括超声、CT和MRI。治疗途径有经皮、经腹腔镜和经开腹手术。
（3）肝动脉介入治疗：按治疗操作的不同，常分为肝动脉灌注化疗（TAI）、肝动脉栓塞（TAE）和肝动脉栓塞化疗（TACE）。可手术切除的肝癌，原则上术前不主张行TACE；HCC经多次TACE后，如肿瘤明显缩小，应争取及时手术切除。对疑为非根治性切除者，术后预防性TACE可进一步清除肝内可能残存的肿瘤。
（4）系统治疗（全身治疗）：主要适用于有肝外转移者；局部病变不适合手术、射频或微波消融和TACE，或局部治疗失败者；弥漫性肝癌；合并门静脉主干和（或）下腔静脉癌栓者。主要包括分子靶向药物治疗以及系统化疗。近年来，随着奥沙利铂等新一代化疗药物相继问世和应用，国际多中心Ⅲ期临床研究（EACH研究）结果证明，含奥沙利铂的联合化疗可为晚期HCC患者带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好。分子靶向治疗是近年来肝癌治疗研究的热点。索拉菲尼是一种新型信号转导抑制剂，可同时抑制RAF激酶和VEGFR，既可抑制肝癌细胞的增殖，又可抗肝癌血管生成，目前已广泛用于中晚期肝癌的治疗，但费用昂贵。此外，抗血管内皮生长因子受体的单克隆抗体贝伐单抗以及抗雌激素受体他莫昔芬可能对肝癌有潜在疗效。
【随访及预后】
肝癌发展快，预后差，症状出现至死亡时间平均3～6个月。早期诊断肝癌能显著提高患者生存率。为改善肝癌预后，首先要做到早发现、早诊断、早治疗。在肝癌高发区对肝癌高危人群进行筛查能够早期发现肝癌，最常用的检查方法就是AFP和B超检查。目前我国《肝癌诊疗规范》建议：对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒，合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般每隔6个月进行一次检查。在肝癌的预防方面，对新生儿接种乙肝疫苗，降低人群乙肝病毒感染率；对已有乙肝、肝硬化的患者进行积极的抗病毒和护肝治疗；改善水质，防止食物霉变均可能降低肝癌的发病率。
（尹 川 林 勇）