第二节 克罗恩病
【概述】
克罗恩病是一种病因尚不十分清楚的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病。临床医师最早在北美和北欧的白种人中认识到该疾病，此后在东欧和西欧地区亦陆续发现克罗恩病患者。近几十年来，克罗恩病盛行之风又转向亚洲，尤以东亚各国为甚。我国克罗恩病相关流行病学统计较少，仅郑家驹等通过对我国1950～2000年文献资料进行分析，推测我国每年克罗恩病发病率为0.28/10万，患病率为1.38/10万。克罗恩病的发病高峰年龄为18～35岁，男性略多于女性。该病发病机制复杂，可能由遗传、感染、免疫、环境等多因素参与，并且东西方国家之间克罗恩病的发病机制可能存在一定差异，例如在西方国家克罗恩病的遗传现象更为多见。
克罗恩病既往被称为“末端回肠炎”，可见该病好发于末端回肠和邻近结肠。但之后发现克罗恩病从口腔至肛门各段消化道均可受累，病变呈节段性或跳跃式分布。该病临床表现多样化，包括消化道症状、肠外表现、全身症状以及并发症。最常见的症状为腹痛、腹泻。近年来，我国克罗恩病诊断率较前明显提高，结肠镜、小肠镜、病理活检以及小肠CT/MR等均成为临床医生诊治工作中必不可少的检查手段。克罗恩病一经诊断往往为终身性疾病，在病程中可有反复发作、迁延不愈的现象。该病讲求的是“综合治疗”，即药物治疗、营养治疗、外科治疗等相辅相成，并且在疾病不同阶段需要适时调整治疗方案。克罗恩病的治疗目标随着治疗水平的不断提高也在不断革新，即“症状缓解”→“黏膜愈合”→“恢复肠道功能”。现将克罗恩病诊治要点叙述如下。
【诊断要点】
《我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》（以下简称共识意见）中指出克罗恩病缺乏诊断金标准，诊断需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访研究。
1.临床表现 克罗恩病的临床表现较为多样，包括肠道表现、肠外表现、全身症状和并发症。最常见的肠道症状为腹痛，疼痛大多位于脐周或右下腹，部分患者便后可有缓解。其他肠道表现有腹泻、黏液便、血便等。肠外表现包括口腔溃疡、葡萄膜炎、坏疸性脓皮病、关节炎等。肠外表现不具特异性，并不能以此与溃疡性结肠炎相鉴别；然而同时具有肠道和肠外表现的患者对诊断克罗恩病有较大的提示意义。当克罗恩病炎症累及小肠时患者容易出现全身症状，表现为消瘦、乏力、发热、贫血、营养不良、青少年发育迟缓等。值得一提的是，有少部分患者缺乏腹痛、腹泻等肠道表现，而以消瘦、贫血、发育迟缓等全身症状作为首要表现前来就诊，临床医师对这部分患者容易出现漏诊和误诊。在我国克罗恩病被误诊的现象并不少见，例如有相当一部分患者在被明确诊断为克罗恩病前已遭受阑尾切除术。造成这种现象的原因在于克罗恩病的临床表现多样，有时又缺乏特异性，而部分临床医师对克罗恩病的认识不足，警惕性不高。由此，熟知克罗恩病的各种临床表现有助于提高诊断率。
克罗恩病的发展具有一定规律性：肠道炎症从早期较小的阿弗他溃疡进展为纵行溃疡，进而炎症累及肠道全层造成肠道狭窄、梗阻或穿孔。因此，若患者未被早期明确诊断或未能接受正确治疗，疾病持续进展可能出现各种并发症，如梗阻、穿孔、脓肿、蜂窝织炎、瘘管等。并发症的出现可能有助于推动克罗恩病的诊断，例如当结直肠外科医师发现年轻患者出现久治不愈的肛瘘时，则会进一步考虑该患者是否存在克罗恩病的可能性。
根据国外文献报道，克罗恩病合并腹腔脓肿的发生率为10%～30%；合并瘘管的发生率为17%～50%，瘘管的形式多样，主要包括肛瘘、肠道肠道瘘、肠道阴道瘘、肠道膀胱瘘、肠道腹腔瘘、皮肤瘘等。约30%的克罗恩病患者合并肠道狭窄或梗阻，部分患者在初诊时就已经出现了肠道狭窄。在临床观察中发现大部分合并肠道狭窄或梗阻的患者缺乏瘘管的表现。因此推测克罗恩病患者可能具有不同的“临床表型”，如有些患者表现为多节段肠道梗阻，而并不发生穿孔（蒙特利尔分型B2）；而另一部分患者往往表现为多处穿孔或瘘管（蒙特利尔分型B3），还有一些患者几乎从不梗阻或穿孔（蒙特利尔分型B1）。究竟这种同一疾病中不同的生物学行为是否存在特殊的生物学机制目前尚不知晓，但根据不同的生物学行为可能提示需要不同的治疗方案。
CDAI（crohn's disease activity index）是依据克罗恩病患者不同临床表现程度如腹痛、腹泻、腹块以及一般情况等对克罗恩病进行疾病活动程度评分。CDAI目前在临床上使用较多，CDAI的变化可初步反应疾病活动度变化，且与CRP的相关性较好。
2.辅助检查
（1）内镜检查：内镜检查对克罗恩病的诊断具有决定性作用，内镜被用于疾病的初步诊断、鉴别诊断、评估疾病累及范围和活动度、监测治疗反应、分析异型增生。内镜检查方式包括结肠镜、小肠镜、胃镜和胶囊内镜等。
结肠镜应列为克罗恩病诊断的常规首选检查，镜检应达到末端回肠。镜下一般表现为跳跃性病损（节段性、非对称性的各种黏膜炎性反应），通常回肠末端受累而直肠不受累，肠镜检查还可发现肠腔内的瘘道口以及肛门或肛周疾病。其他提示克罗恩病的内镜下特征包括阿弗他溃疡、深溃疡、波形溃疡和鹅卵石征。
对于小肠型克罗恩病而言，仅用结肠镜对末端回肠进行观察显然并不能满足对受累小肠的诊断、评估和复查。目前对于克罗恩病小肠是否受累主要依靠小肠CT/MR和小肠镜检查。虽然小肠镜可以在直视下观察病变、取活检及进行内镜下治疗，但小肠镜为有创性检查，且具有一定的并发症风险，因此认为小肠镜检查在对克罗恩病患者的初始评价中作用有限。对于克罗恩病的小肠病变评估可首先选择侵入性较小的检查手段，如小肠CT/MR（详见影像学检查部分）。当小肠CT/MR发现小肠病变或尽管上述检查阴性但临床高度怀疑小肠病变需要进行确认和及时鉴别者应进行小肠镜检查。小肠镜下克罗恩病变特征同结肠镜下所见。据统计，小肠镜检查的总诊断率为30%～59%。
在克罗恩病中约16%患者可能发生食管、胃和十二指肠等上消化道部位受累。克罗恩病累及上消化道可能提示疾病将进展迅速，较为难治。胃镜检查可有助于评价克罗恩病上消化道病变，内镜下的上消化道克罗恩病表现包括红斑、阿弗他病变、溃疡、狭窄和瘘口。值得注意的是，无阿弗他的胃炎不提示克罗恩病。原则上胃镜应列为克罗恩病的常规检查，尤其是对具有上消化道症状的患者。
胶囊内镜检查可对小肠黏膜进行直接且几乎无创伤性地肉眼观察，对可疑或确诊克罗恩病患者有较高的诊断率，并且其在识别传统内镜和影像学检查无法发现的浅表性病灶方面可能尤具价值。但胶囊内镜检查最大的缺点在于无法进行组织活检以及具有胶囊滞留风险。因此目前胶囊内镜主要适用于疑诊克罗恩病但结肠镜和影像学检查阴性者，倾向用于排除性诊断。
对于克罗恩病的完整诊断应包含对病变部位的详细描述，如末端回肠型（蒙特利尔分型L1）、结肠型（蒙特利尔分型L2）、回结肠型（蒙特利尔分型L3）和上消化道型（蒙特利尔分型L4），应利用各种内镜检查方法完善克罗恩病诊断。此外，内镜下对克罗恩病肠道炎症程度评分目前使用较多的评分体系是CDEIS。CDEIS对肠道黏膜炎症评价性较好，不同内镜医生之间的一致性较高，并且与肠道组织学活动性具有较好的相关性。然而，CDEIS的缺点在于一方面它和CDAI的相关性较差，另一方面该评分操作较为烦琐，故目前临床实际应用较少。当前临床使用SES-CD（克罗恩病简单内镜评分）来取代CDEIS，SES-CD可行性较强且与CDEIS的一致性较好。
（2）影像学检查：早年常应用小肠钡剂造影对小肠病变进行检查，克罗恩病在X线下表现为多发性、跳跃性病变，病变处见裂隙状溃疡、卵石样改变、假息肉、肠腔狭窄、僵硬，并可见瘘管。然而小肠钡剂造影敏感性较低，目前已被小肠CT/MR逐渐代替。小肠CT/MR是目前评估小肠炎性病变的标准影像学检查方法。小肠CT/MR能反应肠壁炎症、病变部位、狭窄程度以及狭窄性质（炎症性狭窄或纤维性狭窄），并且能对瘘管、脓肿、蜂窝织炎等并发症进行评估。有影像学医生认为小肠CT/MR对克罗恩病患者进行肠道炎症评分的准确度已堪比CDEIS，且影像学检查无创、便捷，因此小肠CT/MR在有条件实施的单位目前已被列为克罗恩病诊断的常规检查。
盆腔MR对腹腔脓肿、蜂窝织炎、肛周疾病、肛瘘具有重要意义。盆腔MR对确诊肛瘘的准确性可达到100%，因此是复杂性肛瘘诊断的金标准。此外，其对肠道阴道瘘、肠道膀胱瘘也有较好的诊断价值。盆腔MR因不具辐射，可作为具有并发症的克罗恩病患者复查的常规检查方法。
（3）组织学活检：对克罗恩病的活检应于内镜下于多个肠段多点取材，活检应包括病变部位和非病变部位。我国共识意见中指出克罗恩病黏膜活检标本的病理组织学改变如下：①固有膜炎性细胞呈局灶性不连续浸润；②裂隙状溃疡；③阿弗他溃疡；④隐窝结构异常，腺体增生，个别隐窝脓肿，黏液分泌减少不明显，可见幽门腺化生或潘氏细胞化生；⑤非干酪样坏死肉芽肿；⑥以淋巴细胞和浆细胞为主的慢性炎性细胞浸润，以固有膜底部和黏膜下层为重，常见淋巴滤泡形成；⑦黏膜下淋巴管扩张；⑧神经节细胞增生和神经节周围炎。上述表现中非干酪样坏死肉芽肿对克罗恩病的诊断具有重要意义，但内镜标本中非干酪样肉芽肿检出率仅为15%～36%，在溃疡和阿弗他糜烂周围取活检能提高肉芽肿检出率。黏膜活检的主要缺点是无法评价克罗恩病透壁性肠炎，手术可获取理想的肠壁全层病理学标本。手术切除标本的大体表现包括：①节段性或者局灶性病变；②融合的线性溃疡；③卵石样外观、瘘管形成；④肠系膜脂肪包绕病灶；⑤肠壁增厚和肠腔狭窄等特征。目前我国克罗恩病诊断中真正依赖组织学病理活检进行确诊的病例实属少见，大多数克罗恩病的诊断仍然依靠临床表现、内镜检查以及随诊信息来进行确诊。这也提示我国仍需加强炎症性肠病病理诊断水平。
3.鉴别诊断
（1）肠结核：该病可表现为腹痛、腹泻、消瘦、盗汗、发热等。可伴有肺结核等肠外结核，行PPD、Tspot等检测可出现阳性。肠镜下可见肠道黏膜糜烂、溃疡，通常好发于末端回肠及回盲部。大部分肠结核可通过病史、检查、内镜与克罗恩病相鉴别，但仍有少部分鉴别较难，这种情况可予以诊断性抗结核治疗。
（2）肠道白塞病：可表现为腹痛、腹泻，可伴有眼部、生殖器溃疡。结肠镜下可见肠道散在溃疡形成，多为类圆形浅表溃疡。本病根据系统检查大多与克罗恩病鉴别不难。
（3）肠道淋巴瘤：该病可表现为腹痛、发热、腹泻等，肠镜检查中可见肠道溃疡或增殖性病灶形成，小肠CT中病变亦可累及小肠。该病的鉴别主要依赖病理活检。
（4）溃疡性结肠炎：该病可表现为腹痛、黏液血便、腹泻等，结肠镜下可见黏膜连续性、浅表糜烂溃疡性病灶。较少累及末端回肠。该病可通过内镜表现、小肠有无受累与溃疡性结肠炎相鉴别。
【治疗原则】
既往克罗恩病的治疗目标主要是诱导和维持临床缓解。随着治疗水平的不断提高，目前治疗目标已经逐渐演进为“追求无激素缓解、肠道黏膜愈合、长期维持缓解且无并发症、肠道功能接近正常”等更高要求。克罗恩病在不同阶段治疗策略也均有不同，因此，对于克罗恩病的治疗往往需要消化专业炎症性肠病亚专科医师提供方案。
1.传统药物治疗 克罗恩病的传统治疗策略为“上阶梯式”方案，即氨基水杨酸类制剂→糖皮质激素（下称激素）→免疫抑制剂。氨基水杨酸类制剂主要适用于结肠型、末端回肠型、回结肠型轻度克罗恩病，其对小肠型克罗恩病以及中度以上克罗恩病疗效不明确。氨基水杨酸类药物在克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗中扮演着不同角色，对溃疡性结肠炎而言，氨基水杨类制剂是“基础用药”、“一线用药”，而在克罗恩病中氨基水杨酸类制剂适用范围相对较小。临床上可见一些小肠型克罗恩病患者长期单用氨基水杨酸类制剂导致疾病反复发作，最终形成各种并发症。这一现象提示部分临床医生对氨基水杨酸类制剂在克罗恩病中的适用范围并不熟知。事实上，对于克罗恩病累及小肠，以及活动性为中度以上的克罗恩病应加用激素与免疫抑制剂。
激素是诱导缓解的首选药物，使用方法是应用泼尼松0.75～1mg/（kg·d），达到症状完全缓解后开始逐步减量，每周减5mg，减至20mg/d时每周减2.5mg至停用。注意减量速度要慢，否则容易导致疾病复发。需要注意的是，激素并不能作为维持缓解的药物，维持缓解的主要药物为氨基水杨酸类制剂和免疫抑制剂，如上述所提及的氨基水杨酸类药物主要用于维持结肠型克罗恩病缓解，对于小肠型克罗恩病应首选免疫抑制剂作为维持缓解药物。
目前用于克罗恩病的免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤具有协同激素诱导缓解以及维持缓解的作用，它能有效促进肠道黏膜修复、瘘管愈合。但硫唑嘌呤起效时间较长，通常为12周，在使用期间应注意进行“最大耐受剂量”的调整：因硫唑嘌呤存在量效关系，剂量不足会影响疗效，剂量太大又容易发生不良反应（如粒细胞降低、肝功能异常等）。尽管欧洲共识意见中推荐硫唑嘌呤的目标剂量为1.5～2.5mg/（kg·d），但就国内的临床经验来看我国患者较难达到这一目标剂量，通常我国患者最大耐受剂量为1mg/（kg·d）。甲氨蝶呤为硫唑嘌呤不能耐受的二线免疫抑制用药，国外推荐诱导缓解剂量为每周25mg，维持缓解剂量为每周15mg，目前国内对甲氨蝶呤的使用经验较少。其他免疫抑制剂如环磷酰胺、他克莫司等亦有少量报道在克罗恩病中可能起效。
2.生物制剂 大部分患者经传统治疗后症状获得缓解，然而仍有部分患者病情依然无法得到有效控制，并且在迁延的病程中出现各种并发症。直至20世纪末生物制剂的诞生才改变了这种治疗困境。近10年来，我国生物制剂在克罗恩病的应用中已积累了大量临床经验和试验资料。目前通过SFDA批准的生物制剂仅为英夫利西，国外多项临床试验研究表明英夫利西对中重度、顽固性、瘘管型克罗恩病具有高度诱导缓解和维持缓解作用；其较硫唑嘌呤在诱导缓解和促进组织愈合方面效果更显著，并且与硫唑嘌呤具有协同作用。
目前生物制剂的治疗策略包括“上阶梯式（step-up）”和“下阶梯式（top-down）”两种方案。“上阶梯式”治疗策略着重于传统治疗方法无效或不耐受时方考虑英夫利西治疗；而“下阶梯式”治疗策略则强调在疾病早期即予以英夫利西治疗。由于两种治疗策略各具利弊，究竟哪种方法更具优势一直争议不断。有研究表明在新诊断且未曾使用过激素和免疫抑制剂的患者，采用“下阶梯式”方案能获得更高的肠道黏膜愈合率。但在目前的临床实践中，“下阶梯式”治疗方案并非是大多数患者的首选方案，可能存在过度治疗、医疗费用过高及药物毒性和不良反应叠加等大多数临床医师所顾虑的问题。我国共识意见中指出具有下列预后不良的高危因素的患者可优先推荐使用生物制剂：①合并肛周病变；②广泛性病变（肠道累计长度超过100cm）；③伴食管、胃、十二指肠病变；④发病年龄小；⑤首次发病即需要激素治疗者。
生物制剂在克罗恩病的治疗中是一把“双刃剑”：尽管生物制剂对克罗恩病疗效明确，但在使用过程中也存在一定的安全性问题。这些安全性问题可以分为近期不良反应和远期不良反应。近期不良反应主要包括药物输注反应和迟发型变态反应。远期不良反应主要包括感染风险和可能造成肿瘤发生率增加。生物制剂可能造成机会感染、潜在感染和严重感染的风险增加。因此，在使用生物制剂之前对患者一定要进行严格筛查，对于正在发生感染的患者先予抗感染治疗。对于具有潜在感染的患者，如结核菌携带者、肝炎病毒携带者等做好必要的保护性措施，并且在使用生物制剂过程中也要对患者定期进行安全性监测，若有异常及时处理。生物制剂长期使用是否会增加实体肿瘤风险目前尚有争议，但目前生物制剂与硫唑嘌呤长期联用将导致淋巴瘤发生率增加这一观点已比较确切。因此，在生物制剂的应用中应避免青少年患者长期生物制剂与硫唑嘌呤联合使用。
3.其他治疗 克罗恩病治疗效果并不完全取决于传统用药和生物制剂疗效，全身的综合治疗对协同上述药物治疗具有重要作用。首先必须要求吸烟患者戒烟，其次对于营养不良患者应非常重视营养支持治疗。有研究表明具有较好营养状态的患者可能对生物制剂的应答更佳。而目前认为营养支持并不仅仅是一种辅助手段，事实上营养支持本身对克罗恩病具有治疗作用。在儿童克罗恩病中营养支持对疾病诱导缓解的疗效可能堪比激素。此外，合并感染者应给予抗感染治疗。
4.并发症治疗 克罗恩病的并发症表现形式多样，主要包括瘘管、肠道狭窄或梗阻、肛周疾病、脓肿等。这些并发症并不是独立存在的，部分患者可同时出现一种或几种并发症，这些并发症之间大多表现为恶性循环，如肠道梗阻和狭窄处易引发肠道穿孔，肠道穿孔后形成局部脓肿，继而发展为瘘管；而肛周疾病本身又包括了肛裂、肛瘘、肛周脓肿、肛门狭窄等表现形式。
肠道狭窄或梗阻是克罗恩病最常见的并发症。克罗恩病导致的肠道狭窄或梗阻分为3种类型，即炎症性狭窄、纤维性狭窄和吻合口狭窄。炎症性狭窄是由克罗恩病活动期炎症细胞浸润肠壁导致肠壁水肿所致。纤维性狭窄成因目前尚未完全知晓，可能是由于大量细胞因子诱导成纤维细胞、平滑肌细胞、肌成纤维细胞等大量合成细胞外基质，从而导致细胞外基质在肠壁中过量沉积以致肠壁纤维化形成。吻合口狭窄则提示了疾病在术后复发。对炎症性狭窄的患者来说，只要不出现肠道完全性梗阻，都可以积极地进行内科保守治疗：氨基水杨酸类制剂、激素、免疫抑制剂、生物制剂的应用都有较好的效果。而纤维性狭窄的患者通常采取内镜下扩张术或者狭窄肠段切除手术。但这两种治疗方法各有利弊：内镜下扩张术虽然避免了患者肠段切除，但只适用于肠段狭窄长度小于5cm的患者，并且扩张后狭窄复发率高，还可能造成出血、穿孔等并发症。狭窄肠段切除术虽然切除了病变肠段，但无法抑制其他肠段发生狭窄，反复切除术后容易造成患者营养吸收不良，甚至发展为短肠综合征。
瘘管主要治疗药物包括抗生素（甲硝唑、环丙沙星等）、免疫抑制剂和生物制剂。抗生素对闭合瘘管的机制包括两方面：一方面，甲硝唑、环丙沙星本身可能有一定的抗感染作用；另一方面，抗生素能通过抗感染作用加速瘘管愈合。免疫抑制剂对瘘管的治疗作用也较为明确，研究表明硫唑嘌呤对各种瘘管闭合，如肛瘘、肠道阴道瘘、肠道肠道瘘等均有效果。抗生素和免疫抑制剂联合应用效果更佳。此外，生物制剂在瘘管中的治疗作用已得到大量研究的肯定，在肛瘘患者中生物制剂的治疗有效率为50%～70%。尽管克罗恩病并发瘘管以内科治疗为主，然而当瘘管形成脓肿则往往需要手术治疗。手术治疗并不能预防瘘管复发，所以术前术后仍需要积极的内科维持治疗。研究表明克罗恩病处于缓解期有利于瘘管愈合，所以氨基水杨酸类药物和激素虽然对瘘管本身并不起愈合作用，但是能有效控制患者体内炎症活动，从而能间接促进瘘管愈合。
克罗恩病合并腹腔脓肿需要积极的手术治疗，内科治疗仅起辅助作用。传统的外科术式包括脓肿引流、病变肠管切除、肠造口等。近年来，B超和CT引导下的经皮穿刺引流术也逐渐应用于腹腔脓肿的治疗。克罗恩病一旦出现并发症将导致疾病较为难治，对于克罗恩病的并发症应注重内外科联合治疗，但最关键的是如何在疾病早期有效控制炎症反应，从而减少并发症的发生。
克罗恩病目前已成为全球消化界关注的热点疾病，其发病机制不明确，疾病表现多变，诊治过程中涉及多学科多专业，如消化内科、外科、影像科、营养科、病理科等。近年来我国克罗恩病的诊治水平虽已有很大提高，但目前仍有不少不足之处需要进一步改善。加强临床医生对该病的认识有助于早期发现和诊断克罗恩病，从而避免疾病后期较为棘手的并发症出现，而如何制订详细的治疗方案则为消化内科亚专科医生的职责所在。
【随访及预后】
迄今，本病仍无法彻底治愈。除少数患者有自行缓解的趋向外，大多数患者的自然病程表现为反复发作、迁延不愈的终身致残性疾病。如病情反复复发伴有重大并发症者，则预后不佳。但如能及时制订适宜的治疗方案，患者依从性良好，则大多数患者仍可取得不同程度的缓解，并能获得接近正常人的生活质量。
（顾于蓓 袁耀宗）