伪膜性肠炎
【概述】
伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）是由难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，Cd）引起的结肠黏膜急性渗出性炎症，病变以散在的斑片状伪膜形成为特征。临床常见于应用抗生素治疗之后，故又称为“抗生素相关性肠炎（antibiotic-associated colitis）”，尤其是应用广谱抗生素患者，或联合使用抗生素、长期应用抗生素患者，发病率更高。该病多发生于老年人和免疫功能低下、危重患者及外科大手术后的住院患者。难辨梭状芽孢杆菌毒素是该病发生的主要机制，其产生的肠毒素（A毒素，分子量308kDa）是主要的致病因子，通过激活巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞，释放较强的炎症介质和细胞因子，引起局部肠黏膜血管通透性增加、黏液分泌、炎性细胞浸润及黏膜损伤包括坏死。细胞毒素（B毒素，分子量250kDa）在A毒素的基础上可加重黏膜病变。伪膜性肠炎主要侵犯结肠，以乙状结肠最多见，呈连续性病变，严重者可累及全结肠及远端小肠部分。Price和Davies将本病的黏膜病理改变分为3种：早期轻度病变时黏膜灶性坏死，固有层中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润和纤维素渗出；较重度时有腺体破坏，周围中性粒细胞浸润伴有典型火山样隆起坏死病变，伪膜形成；最严重病变为黏膜结构完全破坏，覆有厚的融合成片的伪膜。该病的临床表现轻重不一，可仅有轻度腹泻，也可出现高热、严重腹泻、电解质紊乱、中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻，甚至危及生命。治疗措施最主要是及早停用抗生素，调节肠道正常菌群。合理使用抗生素，严格掌握抗生素用药指征是预防伪膜性肠炎的关键。
【诊断要点】
1.临床表现 本病多发生于50岁以上免疫功能低下的人群，女性多于男性。症状多发生于抗生素治疗4～10日内或在停用抗生素1～2周内。
（1）腹泻：是最主要的临床表现，腹泻程度和次数不一，轻者每日排便2～3次，可在停用抗生素后自愈。重症者每日排便次数可达30余次，大量水样泻。少数患者有脓血样便或者排出斑块状假膜。
（2）腹痛：该病常伴有腹痛，多在下腹部，呈钝痛、胀痛或痉挛性疼痛，也可伴有腹胀、恶心、呕吐，以致可能被误诊为急腹症。
（3）毒血症表现：包括发热、心动过速、谵妄等。严重者可发生低血压、休克、严重脱水、电解质紊乱及代谢性酸中毒、少尿，甚至急性肾功能不全。
（4）并发症：部分患者可出现严重并发症如中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻、肠穿孔等。
（5）查体：可有下腹部压痛、肠鸣音亢进、脱水征象，以及脉搏增快、血压下降、呼吸急促等休克表现。
2.辅助检查
（1）实验室检查：外周血白细胞升高以中性粒细胞为主。粪便常规检查无特异性改变，仅有白细胞，肉眼血便少见。疑诊病例应送难辨梭状芽孢杆菌培养。至少送2份粪便标本，在厌氧条件下经37℃培养24～48h可出结果。确诊则需要进行毒素鉴定。通常采用组织细胞培养法。酶联免疫吸附法（ELISA）能检测到100～1000 pg水平的毒素，具有快速、简便、经济的优点。也可用实时荧光定量PCR法检测Cd基因，具有快速、特异、敏感度高等优点。
（2）X线检查：腹部平片常有肠黏膜增厚及轻、中度肠扩张，部分肠麻痹患者表现为肠梗阻。钡剂灌肠可能发现肠管呈毛刷状、指压迹及散在的圆形、不规则形充盈缺损，但一般不主张钡剂灌肠，以免发生肠穿孔。
（3）CT检查：CT下没有特异性的表现，偶可发现低衰减的增厚的肠壁。
（4）肠镜检查：内镜检查不仅能早期明确诊断，还能了解病变的范围和程度。伪膜性肠炎内镜下表现不一，轻者可仅见黏膜充血水肿，血管纹理不清，呈“非特异性肠炎”表现；稍重者可见黏膜散在浅表糜烂，伪膜呈斑点样分布，周边充血；严重病例伪膜呈斑片状或地图状，伪膜不易脱落，部分脱落区可见溃疡形成。疾病早期或者治疗及时者，内镜改变较轻微或不典型。
3.鉴别诊断 该病需要与溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性出血坏死性肠炎、缺血性肠炎以及艾滋病结肠炎等鉴别。
（1）溃疡性结肠炎：一般起病缓慢，发病前多无抗生素应用史，血性腹泻较为常见，粪便常规检查及肠镜检查无伪膜发现，应用皮质激素治疗常有效。而伪膜性肠炎大多起病急骤，大部分有抗生素应用史，粪便可培养出难辨梭状芽孢杆菌或检测出毒素，肠镜下可见伪膜样改变。
（2）克罗恩病：末端回肠和右半结肠最常见，病变呈跳跃征，肠黏膜可呈铺路石样改变，可形成纵行裂沟或瘘管。
（3）急性出血坏死性肠炎：病变主要位于小肠，以肠壁出血坏死为特征。多有便血、腹泻。应用氨苄青霉素、庆大霉素和头孢菌素等抗生素治疗有效。
（4）急性中毒性及细菌性痢疾：发病前多有不洁饮食史，有里急后重感，粪便培养可发现痢疾杆菌。
伪膜性肠炎的诊断要点如下：①发病前有抗生素应用史；②有典型的临床表现如腹泻（至少连续2日每日排糊状或者水样便3次，或者48h内大于8次）、腹胀、发热、白细胞计数增加，严重时有便血、中毒性肠麻痹、肠穿孔、中毒性休克等；③粪便细菌培养出难辨梭状芽孢杆菌；④粪便过滤液或分离菌株培养的过滤液有毒素，在组织培养中具有细胞病理效应，且能被难辨梭状芽孢杆菌抗毒素或污泥状芽孢杆菌抗毒素所中和。
【治疗原则】
由于伪膜性肠炎大多由抗生素诱发，因此合理使用抗生素，严格掌握抗生素应用的指征是预防该病的关键。早期诊断、及时治疗是治疗有效的重要因素。轻症患者在停用抗生素后可自愈，重者经积极治疗后预后良好，若出现严重并发症如中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻、肠穿孔时，病死率可达到16%～22%。
1.停用原有抗生素 多数患者停用相关抗生素后可自行缓解，对于必须使用抗生素患者应考虑更换。
2.对症支持治疗 给予患者补液，维持水、电解质及酸碱平衡，严重病例可输入血浆、清蛋白纠正低蛋白血症。严重营养不良者可全胃肠外营养。
3.抗生素治疗
（1）甲硝唑是一线用药，可对缺氧情况下生长的细菌和厌氧微生物起杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌的作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。甲硝唑的硝基可还原成一种细胞毒，作用于细菌的DNA代谢过程，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细胞死亡。一般用量为200～400mg，每日3～4次，餐后服用，疗程为7～10日，95%的患者治疗反应良好。
（2）万古霉素用于甲硝唑耐药、不能耐受或甲硝唑过敏、甲硝唑治疗失败者，可抑制难辨梭状芽孢杆菌的生长，是目前治疗伪膜性肠炎最有效的药物。该药口服不吸收，在肠道内可达到高浓度，一般用量为每次125～500mg，每日4次，疗程为7～14日，治疗后2～4日症状可消失，但复发率高，5%～55%患者复发，可能由于应用万古霉素，难辨梭状芽孢杆菌形成孢子，停药后孢子和无性生殖体增殖而致复发。临床研究表明，低剂量（每日4次，每次125mg）和大剂量口服万古霉素对轻、中型伪膜性肠炎患者疗效相似。
（3）其他抗艰难梭菌感染的药物：杆菌肽，剂量为25000U，每日4次，口服，一般7～10日，仅在上述药物无效时才使用。非达霉素是一种新型的口服大环内酯类抗菌药物，2011年美国FDA批准用于难辨梭状芽孢杆菌感染相关性腹泻的治疗，其疗效与万古霉素相近，疗效更持久，复发率低。
4.微生态治疗 目前应用的微生物制剂有活菌、死菌及其代谢产物。活菌制剂有2类，一类是使用需氧菌消耗肠道内的氧，促使厌氧菌生长恢复菌群平衡，如地衣芽孢活菌制剂、酪酸梭菌活菌。另一类直接用厌氧菌，如双歧杆菌活菌制剂、双歧三联活菌。一般用法为每日3次，每次2片口服。为了避免影响疗效，活菌一般不与抗生素联用。死菌制剂常有乳酸菌素和乐托尔，可抑制肠道致病菌的生长，并促进有益的酸性菌生长，因不受抗生素影响，可与抗生素一起服用。近年来发现粪便移植（fecal replacement）是治疗伪膜性肠炎的有效治疗方式，有效率高达92%，其中89%的患者在进行一次粪便移植后病情即明显好转。研究显示，伪膜性肠炎患者肠道中的拟杆菌门与厚壁菌门的比例低于健康人群，虽然作为传统治疗用药的甲硝唑和万古霉素对患者的病情有一定效果，但是抗菌药物可能会对原已紊乱的微生态屏障造成再次损伤，而粪便移植则为大家提供了新的选择，在国外已用于临床治疗，但在国内受限于伦理问题、粪便的制备技术等因素，仍未完全应用。
5.抗毒素和抑制毒素吸收治疗 阳离子交换树脂能结合难辨梭状芽孢杆菌毒素，从而减轻腹泻及其他中毒症状，如考来烯胺，2～4g，每日3～4次，疗程7～10日，适用于中度病情或复发者。但由于它可使万古霉素活性下降，故不能与万古霉素联用。污泥状梭状芽孢杆菌抗毒素可中和难辨梭状芽孢杆菌毒素，在国外已用于临床，50000U静滴，每日2次。
6.免疫治疗 国外非随机对照研究发现，静滴丙种球蛋白可用于治疗伪膜性肠炎，其机制主要是中和难辨梭状芽孢杆菌毒素A。针对难辨梭状芽孢杆菌毒素A或B的单克隆抗体在Ⅱ期临床试验中治疗难辨梭状芽孢杆菌感染有效，与抗生素合用可以显著减少复发。
7.手术治疗 手术治疗的适应证是：内科治疗无效或者并发肠梗阻、中毒性巨结肠、肠穿孔等严重并发症。
【预后】
轻症患者停用抗生素后可自愈，重症者经及时、积极治疗一般预后良好。若出现严重并发症如中毒性巨结肠、肠穿孔、麻痹性肠梗阻时，死亡率可达16%～22%。
（张丹瑛 沈锡中 董玲）