非酒精性脂肪性肝病
【概述】
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是除外饮酒和其他明确因素所致的肝损害，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，其疾病谱包括单纯性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver，NAFL），非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝纤维化和肝硬化。NAFLD/NASH是一种分布于全球且越来越普遍的慢性肝病，其在不同年龄、性别、种族、肥胖、代谢综合征及终末期肝病的人群中分布明显不同。全球NASH的发病率为3%～5%，在西方国家，普通成人NAFLD的发病率为20%～40%，在肥胖人群中发病率高达57%～74%。近年来中国的患病率也呈上升趋势，在我国上海、广州等发达地区NAFLD的发病率约为15%，明显超过病毒性肝炎及酒精性肝病的发病率，成为最常见的慢性肝病。男女患病率基本相同，以40～50岁最为多见，近年来患病年龄有低龄化或年轻化趋势。NAFLD发病的原因主要分为原发性及继发性，肥胖、2型糖尿病及高脂血症是导致NAFLD最常见的易感因素，即原发性因素；营养不良、胃肠道术后、全胃肠外营养、药物、工业毒物、环境因素，以及某些内分泌疾病如甲状腺功能减退症、垂体功能减退、性腺功能减退、多囊卵巢综合征等也可导致本病，被称为继发性因素。通常我们所说的NAFLD常指由原发性因素所致的。NAFLD的发病机制较为复杂，认为是胰岛素抵抗、脂质沉积、线粒体功能障碍、炎性物质释放、免疫细胞激活及肠道菌群紊乱等多种因素共同作用所致。目前“二次打击（two hits）”或“多重打击”学说被广泛接受。
【诊断要点】
1.临床表现 非酒精性脂肪性肝病起病隐匿，发展缓慢，常无症状。少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹部胀痛等非特异症状。严重脂肪肝可有黄疸、食欲减退、恶性、呕吐等症状。部分患者可出现肝脏肿大。发展至肝硬化失代偿期其临床表现与其他原因所致的肝硬化相似。
2.辅助检查
（1）血清学检查：ALT、AST及r-GT正常或轻、中度升高，血清转氨酶水平升高有助于NAFLD的筛查，但并不是反映NAFLD严重程度的指标。病情进展时血清清蛋白水平或凝血酶原时间可出现异常，且常出现在胆红素代谢异常之前。
（2）影像学检查：超声、CT及MRI检查在NAFLD的诊断上具有重要价值。其中超声敏感性高，是目前用于评估脂肪变性的最常用方法。
（3）肝穿刺活体组织学检查：肝穿刺活体组织学检查是NAFLD诊断的金标准，也是判断预后的最敏感和特异的方法。NAFLD病理特征为肝腺泡三区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。目前推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLD activity score，NAS）和肝纤维化分期。NAS积分是由肝细胞脂肪变（0～3分）、小叶内炎症（0～3分）和肝细胞气球样变（0～2分）的加权总和计算得分。NAS≥5分可诊断为NASH，NAS＜3分排除NASH，NAS3～4分为NASH可能。肝纤维化分期（0～4期）：1期为静脉周区窦周纤维化（1a：轻度；1b：中度），仅有门脉周围纤维化为1c；2期为窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3期为桥接纤维化；4期为肝硬化。
3.诊断及鉴别诊断 诊断NAFLD时必须排除酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤及其他继发因素导致的脂肪性肝病，并结合临床表现、实验室检查、影像学检测方可诊断。
临床诊断标准需符合以下3项条件：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性＜140g/周，女性＜70g/周；②除外病毒性肝炎、药物性肝损伤、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。
【治疗原则】
基于循证医学的研究成果，目前推荐用于治疗NAFLD/NASH的方案包括生活方式干预、手术治疗和药物治疗。其中，改变生活方式、增加体育运动及与之相关的减轻体重仍是NAFLD/NASH的首选治疗方法。对于上述治疗无效者，建议可使用药物如吡格列酮、维生素E、抗氧化剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类、贝特类、依泽替米贝和保肝剂治疗，然而对于其长期疗效和安全性仍有待进一步评估。
1.生活方式干预和减重手术 一般认为通过3～12个月的饮食控制和运动减肥，可改善NAFLD/NASH患者肝脏功能和组织结构，而对于严重肥胖的NAFLD/NASH患者，减肥手术对改善肝脏脂肪变性和NASH相关肝炎有效。
2.药物治疗 对于胰岛素抵抗的NASH患者推荐应用吡格列酮和二甲双胍，维生素E可提高肝脏的生物学和组织学参数。保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争议，目前并无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝药物可作为辅助治疗。
3.其他治疗方法 对于合并有高胆固醇血症及高血压的患者，推荐NAFLD/NASH患者应用HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。而对于使用常规剂量的熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH并不被推荐。
【随访及预后】
绝大多数非酒精性脂肪性肝病预后良好，肝组织学进展缓慢甚至呈静止状态，预后相对良好。部分患者即使已并发脂肪性肝炎和肝纤维化，如能得到及时诊治，肝组织学改变仍可逆转。少数脂肪性肝炎患者进展至肝硬化，一旦发生肝硬化则其预后不佳。对于大多数脂肪肝患者，通过节制饮食、坚持中等量的有氧运动等非药物治疗措施可达到控制体重和血糖、降低血脂及促进肝组织学逆转的目的。
（董志霞 陆伦根）