原发性胃淋巴瘤
【概述】
原发性胃淋巴瘤是起源于胃黏膜下层淋巴组织的恶性肿瘤。而系统性恶性淋巴瘤累及胃的，称为继发性胃淋巴瘤。本病相对少见，约占全部胃恶性肿瘤的5%，占全部淋巴结外非霍奇金淋巴瘤的30%。患者的年龄分布较宽，中位年龄约60岁。因AIDS患者中淋巴瘤的发病率比一般人群高5倍，近来较年轻的淋巴瘤患者增多。
【诊断要点】
1.临床表现 胃淋巴瘤患者的症状无特异性，腹痛和消化不良表现都与常见的消化内科疾病相似。与消化性溃疡或胃癌也难区分。唯淋巴瘤患者中较长时间的发热略多见，有提示诊断的意义。多数MALT组织淋巴瘤患者的症状隐匿或无症状。4%可引发自发性胃壁穿孔。大多数MALT组织淋巴瘤患者有Hp胃炎，个别有自身免疫性疾病，如干燥综合征、桥本甲状腺炎等。
2.辅助检查
（1）胃镜检查：是诊断原发性胃淋巴瘤最常用的措施，也是与其他胃部疾病鉴别的方法。胃镜下淋巴瘤表现为肿块或溃疡，或仅是红斑、糜烂或黏膜颗粒状改变。确诊需根据活检组织病理。胃黏膜肿块多见于弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）。
（2）病理：原发性胃淋巴瘤可发生于胃的各个部位，以胃窦较多见。大体形态可分为肿块型、溃疡型、浸润型和多发结节型。
淋巴瘤的分类很复杂。按2008年WHO的分类有25个不同的病种，需依靠组织病理、免疫化学染色、流式细胞仪等技术来鉴别；而且淋巴瘤的分类修改变动较快。临床工作中常见的原发性胃淋巴瘤是B细胞性的，主要有2类：胃黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoidtissue，MALT）淋巴瘤和DLBCL。
MALT淋巴瘤是1983年命名的淋巴瘤类型。正常的胃黏膜上皮层不含淋巴组织。有炎症时，如Hp感染或自身免疫性病变时，可引起黏膜下淋巴细胞移行到黏膜层，形成黏膜层内B淋巴细胞滤泡。MALT组织含有不同分化阶段的T和B淋巴细胞，其中小部分可发生恶变。MALT淋巴瘤占原发性胃淋巴瘤的40%～50%。随各地区居民中Hp感染率的不同而有差异，MALT淋巴瘤患者中约90%有Hp感染。
在小鼠试验中慢性Hp感染可诱发MALT淋巴瘤。关键特征是出现淋巴上皮病变，淋巴细胞侵入黏膜上皮层破坏胃腺体，浸润黏膜层的固有膜。MALT淋巴瘤患者黏膜活检标本中，主要是小的、细胞核形态不规则的B淋巴细胞，其中也可能存在少量的大B淋巴细胞。如果大B淋巴细胞成片分布，则应诊断为DLBCL淋巴瘤。
原发性胃淋巴瘤的发病机制可看作是多阶段的演变过程。Hp感染引起胃炎，胃黏膜中出现T和B淋巴细胞，形成MALT组织。Hp特异性的T淋巴细胞有助于异常B淋巴细胞克隆的形成。而B淋巴细胞不是Hp特异性的。T淋巴细胞在以B淋巴细胞组成的淋巴瘤中起重要作用，或许可以说明为什么根除Hp后，B淋巴细胞瘤会消退。由于只有很小部分Hp感染者会出现淋巴瘤，所以还有一些未知的遗传因素、环境因素和细菌本身的因素（如CagA），在淋巴瘤形成的机制中起作用。
MALT淋巴瘤患者中可有多种染色体异常，最常见的是t（11，18）（q21：q21）染色体易位，约见于30%MALT淋巴瘤患者。
DLBCL约占原发性胃淋巴瘤的50%，病因和发病机制不清楚。DLBCL是一类异质性疾病，其中约35%有Hp感染，25%～30%含有MALT组织的成分，可能是从MALT淋巴瘤转化而成。DLBCL可表现为隆起的肿块、单个或多发性溃疡。
（3）超声胃镜（EUS）：表现包括局部非均质息肉样变；局部或弥漫的胃壁低回声浸润；胃壁增厚伴浅表溃疡；多发低回声肿块，区域淋巴结肿大等。EUS对判断淋巴瘤病变的深度、范围和分期有用。淋巴瘤治疗后，胃壁厚度＜4mm、胃壁结构分层清楚、无可疑淋巴结肿大，三项均具备则是淋巴瘤患者病情缓解的指标。
（4）X线钡餐检查：现已少用。淋巴瘤患者的胃壁蠕动常保留，因为淋巴瘤沿胃壁水平方向生长，不损害胃壁的固有肌层。而胃癌常向纵深生长，破坏固有肌层和浆膜，损害胃壁蠕动。
（5）CT和MRI：可显示胃壁增厚和腹腔内淋巴结肿大。
（6）PET-CT：诊断原发性胃淋巴瘤的敏感性优于CT，其还能显示其他受累的淋巴结及器官。Treglia等总结了2014年前的文献（20篇）共376例胃MALT淋巴瘤，总的有71%摄取阳性（95%可信区间是61%～80%）。在另一组资料中，胃癌患者100%18F-FDP PET显像阳性；最大摄取值9.65±5.24；侵袭性淋巴瘤患者97%摄取阳性，最大摄取值17.10±8.08；MALT患者89%PET显像阳性，最大摄取值6.20±3.20。PerryC等报道，33例原发性MALT淋巴瘤患者中54%摄取18F-FDP，其中早期患者42.3%有阳性摄取，晚期患者100%PET显像阳性。
（7）流式细胞仪和淋巴细胞免疫分析：MALT淋巴瘤的细胞表达CD19、CD20和CD79a，不会表达CD5和CD10，有助于诊断。
【治疗原则】
1.根除Hp治疗 胃原发性MALT淋巴瘤的发病机制与Hp感染相关。1993年初次报道，胃MALT淋巴瘤患者在清除Hp治疗后，胃淋巴瘤会消退。所以胃MALT淋巴瘤诊断后首要的治疗是根除Hp，用药的方法与治疗胃炎和消化性溃疡相同。Hp清除后约90%患者的淋巴瘤可以消退，中位时间需5个月，一般在12个月内消退。但有约10%MALT淋巴瘤患者在清除Hp后病变不消退，其中有t（11，18）（q21：q21）染色体易位者较常见。这些患者可用单药化疗或放疗。
少数MALT淋巴瘤患者Hp是阴性的，但仍可选用根除Hp治疗。因为检查Hp的方法可以有假阴性，或者MALT淋巴瘤由其他细菌感染引起，如H.heilmannii螺杆菌，根除Hp方案中的抗菌药物可能起作用。
DLBCL患者有Hp感染时也应根除Hp。已有根除Hp治疗DLBCL有效的报道，但还只是初步结果。
2.手术治疗 在现阶段，除了发生胃壁穿孔或大出血外，一般胃MALT淋巴瘤不需手术治疗。少数病变范围大的，可行胃次全切除，只需达到切缘正常，扩大手术范围不能提高治疗效果，而会增加并发症。
3.化疗 淋巴瘤对多种化疗药物敏感。常用的方案是联合化疗（CHOP），包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松。
4.单克隆抗体治疗 利妥昔单克隆抗体（rituximab，商品名美罗华），可对抗CD20淋巴细胞，用于重症淋巴瘤患者可有较好的疗效。
5.局部放射治疗 原发性胃淋巴瘤对局部放射治疗敏感。总剂量30～40Gy分15～20次照射，90%胃淋巴瘤可缓解。
【预后】
与胃癌相比，原发性胃淋巴瘤是预后较好的恶性肿瘤，尤其是胃MALT淋巴瘤，根除Hp治疗费用低，副作用少，效果好。即使是DLBCL，患者症状较重，对化疗和放疗也有较好的治疗效果。据美国SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）的资料，1997～2010年MALT淋巴瘤的5年和10年存活率在德国是89.0%和80.9%，在美国是93.8%和86.8%。同期DLBCL的5年和10年存活率在德国是67.5%和59.2%，在美国是65.3%和54.7%。从2008～2010年的资料看，两国的原发性胃淋巴瘤患者的存活率有所提高，MALT淋巴瘤的5年存活率都超过90%，但DLBCL的5年存活率却都低于70%。
少数胃淋巴瘤患者有远期复发。初次治疗后每3～6个月复查胃镜；2年后可每年一次。胃淋巴瘤的复发也可能与Hp再感染有关。
（沈 镭 房静远）