第五节　肝硬化

第五节　肝硬化

【概述】

肝硬化（hepatic cirrhosis）是由一种或多种原因引起的，以肝组织弥漫性纤维化，假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病。早期无明显症状，后期因肝脏变形、硬化，肝小叶结构和血液循环途径显著改变，临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发肝功能衰竭、上消化道大出血、自发性细菌性腹膜炎等，死亡率高，严重危害人们的身体健康。在我国肝硬化是消化系统常见病，也是后果严重的疾病，年发病率为17/10万，多见于20～50岁男性，城市男性50～60岁，病死率高达12/10万。

【诊断要点】

肝硬化的诊断包括确定有无肝硬化；寻找肝硬化的病因；肝功能分级、分期及并发症。

1.确定有无肝硬化

（1）病史：可初步了解引起肝硬化的病因，应详细询问有无肝炎史、饮酒史、药物史、输血史、社交史及遗传性疾病史等。

（2）症状和体征：对患者进行全面检查，确定是否有肝功能减退和门静脉高压的表现。

（3）肝功能试验：血清清蛋白降低、胆红素升高、凝血酶原时间延长提示肝功能失代偿，定量肝功能试验也有助于诊断。

（4）影像学检查：超声和弹性超声、CT和（或）MRI有助于本病诊断。上消化道内镜可了解有无食管胃底静脉曲张。

（5）病理学有肝硬化的典型表现，特别是有引起肝硬化的病因暴露史，又有肝、脾肿大，但无其他临床表现及肝功能试验正常的代偿期患者，肝活检常可明确诊断。完整的诊断应包括病因、病理、功能和并发症四部分。

2.寻找肝硬化的病因　明确肝硬化的病因对于估计患者预后及进行治疗密切相关，结合实验室检查如病毒性肝炎标志物，主要是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒；自身免疫抗体检测诊断自身免疫肝病；怀疑Wilson病，应由眼科检查K-F环，测定血铜、铜蓝蛋白、尿铜等。

3.肝功能储备功能评估　可用Child-Pugh分级来评定（表4-1）。

4.肝硬化分期　肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征，临床上将肝硬化大致分为代偿期和失代偿期。

（1）代偿期肝硬化：10%～20%代偿期肝硬化患者可无症状或体征，实验室检查基本正常。常在影像学、组织学检查时发现。

（2）失代偿期肝硬化：出现肝功能减退和门脉高压的表现时是患者进入失代偿期的标志。①肝功能减退的临床表现有食欲减退、乏力、腹胀、腹泻、黄疸、体重减轻、牙龈和鼻腔出血、皮肤黏膜紫斑或出血点，男性有性功能减退、男性乳房发育，女性常有闭经及不孕。患者面部和其他暴露部位的皮肤色素沉着、面色黑黄、晦暗无光、蜘蛛痣及肝掌。②门脉高压的临床表现有脾大、腹水、腹壁静脉曲张及食管胃底静脉曲张出血等。实验室检查可见血小板降低及肝功能损害等表现。

5.并发症表现

（1）食管胃静脉破裂出血（esophageal and gastric variceal bleeding）：急性出血患者出现呕血、黑便，严重者休克。死亡率平均为32%，是肝硬化较为常见和严重的并发症。

（2）自发性细菌性腹膜炎：住院的腹水患者中发生率为10%～30%。常表现为短期内腹水迅速增加，对利尿剂无反应，伴腹泻、腹痛、腹胀、发热，腹壁压痛和反跳痛。少数患者伴血压下降、肝功能恶化或门体分流性脑病加重。

（3）原发性肝癌：进行性肝肿大，质地坚硬如石，表面结节状。

（4）肝肾综合征：顽固性腹水基础上出现少尿、无尿以及恶心等氮质血症时的临床表现。常伴黄疸、低蛋白血症、肝性脑病；无蛋白尿。临床有2种类型： Ⅰ型，进展性肾功能损害，2周内肌酐成倍上升；Ⅱ型，肾功能缓慢进展性损害。

（5）肝肺综合征：终末期肝病患者中发生率13%～47%。患者可出现杵状指、发绀、蜘蛛痣。

（6）肝性脑病：扑翼样震颤、谵妄，进而昏迷。

（7）门静脉血栓形成：发生率10%，如血栓缓慢形成，可无明显临床症状。如突然发生急性晚期性阻塞，可出现剧烈腹痛、腹胀、便血及休克。脾迅速增大伴腹水迅速增加。

6.鉴别诊断

（1）肝、脾肿大：与血液病、血吸虫病、原发性肝癌、代谢性疾病的肝脾肿大鉴别。必要时做肝活检。

（2）腹水的鉴别诊断：应确定腹水的程度和性质，与其他原因引起的腹水鉴别。肝硬化腹水多数为漏出液，SAAG≥11g/L；合并自发性腹膜炎为渗出液，以中性粒细胞增多为主，SAAG仍＞11g/L。结核性腹膜炎为渗出液伴ADA增高。肿瘤性腹水比重介于渗出液和漏出液之间，腹水LDH/血LDH＞1，可找到肿瘤细胞。结核性和肿瘤性腹水SAAG＜11g/L。腹水检查不能明确诊断时，可做腹腔镜检查，常可明确诊断。

（3）食管胃静脉破裂出血：表现为呕血、黑便，常为上消化道大出血。在大出血暂停、血压稳定后，急诊胃镜检查（一般在入院后12～48h）可以明确出血部位和原因，鉴别是胃食管静脉破裂出血，还是门静脉高压性胃病或溃疡病引起。如由静脉曲张引起，需进一步检查明确静脉曲张是由单纯性肝硬化导致门静脉高压引起，还是由门脉血栓或癌栓引起。

（4）感染：发热的肝硬化患者需要确定有无感染以及感染的部位和病原。可摄胸片或胸部CT、查痰培养、中段尿培养、血培养，有腹水者进行腹水检查，以明确有无肺部、胆道、泌尿道及腹水感染。患者在短期内腹水迅速增加，伴腹痛、腹胀、发热、腹水检查白细胞数＞500/µ1或中性粒细胞数＞250/µ1，如能排除继发性感染者，即可诊断SBP。腹水和血鲎试验以及血细菌培养可阳性，常为革兰阴性菌。少数患者可无腹痛，患者可出现低血压或休克（革兰阴性菌败血症）。鉴别诊断应除外继发性腹膜炎、内脏破裂或脓肿。继发性腹膜炎的特点是腹水中性粒细胞数＞10000/µ1，糖＜0.5g/L，蛋白＞10g/L，抗生素治疗无效，腹水可分离出2种以上病原体，以及不常见病原体如厌氧菌及真菌。

（5）肝肾综合征：顽固性腹水患者出现少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠，考虑出现肝肾综合征。国际腹水研究会推荐的诊断标准为：在没有休克、持续细菌感染、失水和使用肾毒性药物情况下，血清肌酐＞132.6µmol/L或24h肌酐清除率＜40ml/min；在停用利尿剂和用1.5L血浆扩容后，上述两项肾功能指标没有稳定持续的好转。蛋白尿＜500mg/d，超声检查未发现梗阻性泌尿道疾病或肾实质疾病。据此标准可以与急慢性肾衰竭相鉴别。应注意与由于利尿剂、乳果糖过度使用，以及非甾体消炎药、环孢素和氨基糖苷类药物的应用引起的医源性肾衰竭区分开来。

（6）原发性肝癌：患者出现肝大、肝区疼痛、有或无血性腹水、无法解释的发热要考虑此病，血清甲胎蛋白持续升高而转氨酶正常，或B超提示肝占位病变时应高度怀疑，CT或MR可确诊。

（7）肝性脑病：需与酒精中毒、脑血管意外、肺性脑病、药物中毒、糖尿病酮症酸中毒等鉴别。

（8）肝肺综合征：有上述HPS监床表现，立位呼吸室内空气时动脉氧分压＜70mmHg或肺泡-动脉氧梯度＞20mmHg。下述试验提示肺血管扩张有助于做出诊断：①超声心动图气泡造影左心房有延迟出现的微气泡（心跳4～6次后）；②肺扫描阳性。前者敏感性高，后者特异性高。HPS应与肺动脉高压相鉴别，后者有进行性呼吸困难，而发绀少见。心前区疼痛，体验肺动脉瓣区第二心音亢进，杂音向胸骨左缘传导，X线显示心脏扩大，心脏超声提示右心室肥厚，心导管检查可确诊。

【治疗原则】

现有的治疗方法尚不能逆转已发生的肝硬化，治疗原则是综合性的。首先是对病因进行治疗。对于代偿期患者，旨在延缓肝功能失代偿，预防肝细胞癌；对于失代偿期患者，则以改善肝功能、治疗并发症、延缓或减少对肝移植需求为目标。

1.保护或改善肝功能

（1）去除或减轻病因

1）抗HBV治疗：复制活跃的HBV是肝硬化进展最重要的危险因素之一，对于HBV肝硬化失代偿，不论ALT水平如何，当HBV DNA阳性时，均应给予抗HBV治疗。首选药物是恩替卡韦或替诺福韦，无固定疗程，需长期应用，甚至终身服用。服药期间须随访复查，代偿期患者肝功能A级患者在严密监测下也可使用干扰素，疗程1年，失代偿期患者禁用干扰素。

2）抗HCV治疗：适用于肝功能代偿的肝硬化，可在有经验的医师严密观察下，采用聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，剂量应减少，失代偿期丙肝肝硬化禁用干扰素。可用直接抗病毒药物（DAAs）治疗。

3）针对其他病因进行治疗，如酒精性肝硬化患者必须戒酒；原发性胆汁性肝硬化给予熊去氧胆酸治疗等。

（2）休息：代偿期患者可参加轻工作，失代偿期尤其出现并发症患者应卧床休息，由于直立位激活RAAS及交感神经系统引起肾小球滤过减少和钠潴留。因此对于肝硬化腹水的住院患者卧床休息有一定益处。

（3）慎用损伤肝脏的药物：避免不必要、疗效不明确的药物，减轻肝脏代谢负担。

（4）维护肠内营养：肝硬化时若碳水化合物供能不足，机体将消耗蛋白质供能，加重肝脏代谢负担。肠内营养是机体获得能量的最好方式，对于肝功能的维护，防止肠源性感染十分重要，只要肠道尚可用，应鼓励肠内营养，减少肠外营养。肝硬化常有消化不良，应进食易消化的食物，以碳水化合物为主，蛋白质摄入量以患者可耐受为宜，辅以多种维生素，可给予胰酶助消化。对食欲减退、食物不耐受者可予预消化的蛋白质已水解为小肽段的肠内营养剂。肝功能衰竭或有肝性脑病先兆时，应限制蛋白质的摄入。

（5）保护肝细胞：胆汁淤积时，微创方式解除胆道梗阻，可避免对肝功能的进一步损伤。由于胆汁中鹅去氧胆酸的双亲性，当与细胞膜持续接触，可溶解细胞膜。可口服熊去氧胆酸降低鹅去氧胆酸的比例，减少其对肝细胞膜的破坏；也可使用腺苷蛋氨酸等。其他保护肝细胞的药物有：多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽及甘草酸二铵等。保护肝细胞药物虽有一定药理学基础，但普遍缺乏循证医学证据，过多使用可加重肝脏负担。

2.门静脉高压症状及其并发症治疗

（1）腹水

1）限制钠、水摄入：摄入钠盐500～800mg/d（氧化钠1.2～2.0g/d），入水量＜1000ml/d左右，如有低钠血症，则应限制在500ml以内。

2）利尿：常联合使用保钾及排钾利尿剂，即螺内酯联合呋塞米，剂量比例约为100mg∶40mg。利尿剂效果不满意时，应酌情配合静脉输注清蛋白。利尿速度不宜过快以免诱发肝性脑病、肝肾综合征等。当对饮食限钠和使用大剂量利尿剂（螺内酯400mg/d和呋塞米160mg/d）时，腹水仍不能缓解，在治疗性腹腔穿刺术后迅速再发，即为顽固性腹水。

3）排放腹水加输注清蛋白：用于不具备经颈静脉肝内门腔分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）技术、对TIPS禁忌及失去TIPS机会时顽固性腹水的姑息治疗，一般每放腹水1000ml，输注清蛋白8g。该方法缓解症状时间短，易于诱发肝肾综合征、肝性脑病等并发症。

4）TIPS：是在肝内门静脉属支与肝静脉间置入特殊覆膜的金属支架，建立肝内门体分流，降低门静脉压力，减少或消除由于门静脉高压所致的腹水和食管胃底静脉曲张出血。腹水形成的关键在于门静脉高压，当利尿剂辅以静脉输注清蛋白利尿效果不佳时，肝功能为B级，TIPS可有效缓解门静脉高压，增加肾脏血液灌注，显著减少甚至消除腹水。如果能对因治疗，使肝功能稳定或有所改善，可较长期维持疗效，多数TIPS术后患者可不需限盐、限水及长期使用利尿剂，可减少对肝移植的需求。

5）自发性腹膜炎：选用肝毒性小、主要针对革兰阴性杆菌并兼顾革兰阳性球菌的抗生素，如头孢哌酮或喹诺酮类药物等，疗效不满意时，根据治疗反应和药敏结果进行调整。因自发性腹膜炎多由肠道菌群移位所致，除抗生素治疗外，还应注意保持大便通畅、维护肠道菌群。腹水是细菌繁殖的良好培养基，控制腹水也是治疗的一个重要环节。

（2）食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗及预防

1）控制活动性急性出血：对中等量及大量出血的早期治疗主要是纠正低血容量休克、防止胃肠道出血相关并发症和止血、监护生命体征和尿量。然后使用降低门静脉压和止血药物，血管加压素及其类似物联用或不联用硝酸酯类药物可有效降低门脉压力。同时辅以内镜治疗，包括内镜下曲张静脉套扎术（EVL）、硬化剂（EIS）或组织黏合剂注射治疗。

2）一级预防：主要针对已有食管胃底静脉曲张但尚未出血者，包括：①对因治疗。②口服PPI或H2受体拮抗剂，减少胃酸对曲张静脉壁的损伤。③非选择性β受体拮抗剂如普萘洛尔或卡地洛尔，该药通过收缩内脏血管，减少内脏高动力循环，治疗剂量应使心率不低于55次/min，当患者有乏力、气短等不良反应时应停药。普萘洛尔合用5-单硝酸异山梨酯可能会更好地降低门静脉压力。④ EVL可用于中度的食管静脉曲张，这是一种局部断流术，即经内镜用橡皮圈结扎曲张的食管静脉，局部缺血坏死、肉芽组织增生后形成瘢痕，封闭曲张静脉。适用于单纯食管静脉曲张不伴有胃底静脉曲张者。

3）二级预防：指对已发生过食管胃底静脉曲张出血史者，预防其再出血。首次出血后的再出血率可达60%，死亡率33%。因此应重视食管胃底静脉曲张出血的二级预防，开始的时间应早至出血后的第六日。

患者在急性出血期间已行TIPS，止血后可不给予预防静脉曲张出血的药物，但应采用多普勒超声每3～6个月了解分流道是否通畅。

患者在急性出血期间未行TIPS，预防再出血的方法有：①以TIPS为代表的部分门体分流术；②包括EVL、经内镜或血管介入途径向食管胃底静脉注射液态栓塞胶或其他栓塞材料的断流术；③以部分脾动脉栓塞为代表的限流术；④非选择性β受体拮抗剂及长效生长抑素类似物调节门静脉血流量；⑤口服PPI或H2受体拮抗剂，减少胃酸对曲张静脉壁的损伤等。

3.其他并发症治疗

（1）胆石症：应以内科保守治疗为主。由于肝硬化并发胆结石手术死亡率约10%，尤其是肝功能C级者，应尽量避免手术。

（2）感染：对肝硬化并发的感染，一旦疑诊，应立即经验性抗感染治疗。自发性细菌性腹膜炎、胆道和肠道感染的抗生素选择，应遵循广谱、足量、肝肾毒性小的原则，首选第三代头孢菌素，如头孢哌酮+舒巴坦。其他如氟喹诺酮类、哌拉西林+他唑巴坦及碳青霉烯类抗生素，均可根据患者情况使用。一旦培养出致病菌，则应根据药敏试验选择窄谱抗生素。

（3）门静脉血栓形成

1）抗凝治疗：对新近发生的血栓应做早期静脉肝素抗凝治疗，可使80%以上患者出现完全或广泛性再通，口服抗凝药物治疗至少维持半年。

2）溶栓治疗：对早期的门静脉血栓也可采用经皮、经股动脉插管至肠系膜上动脉后置管，微量泵持续泵入尿激酶进行早期溶栓，可使门静脉再通。

3）TIPS：适用于血栓形成时间较长、出现机化的患者；肠切除的适应证是肠系膜血栓致肠梗死。两种术后均应持续抗凝，预防血栓再形成。

（4）肝硬化低钠血症：轻症者，通过限水可以改善；中重度者，可选用血管加压素V

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受体拮抗剂（托伐普坦），增强肾脏处理水的能力，使水重吸收减少，提高血钠浓度。由于静脉补充3%的氯化钠可能加重腹水，因此肝硬化患者不推荐使用。

（5）肝肾综合征：治疗效果不佳，是肝移植的适应证，在等待肝移植的过程中，可以采取以下措施，补充清蛋白、使用特利加压素、TIPS、血液透析及人工肝支持等。

（6）肝肺综合征：早期、轻型患者可采用吸氧及高压氧舱，可以增加肺泡内氧浓度和压力，有助于弥散。重者可以肝移植。

4.手术　包括治疗门静脉高压的各种分流、断流及限流术。TIPS可作为肝移植术的过渡治疗方式。肝移植是终末期肝硬化治疗的最佳选择，掌握手术时机及尽可能做好术前准备可提高手术存活率。

【预后】

Child-Pugh分级与预后密切相关，1年和2年的估计生存率分别为：Child-Pugh A级100%，85%；B级80%，60%；C级45%，35%。呕血、腹水、黄疸是预后不利因素。肝移植的开展已明显地改变了肝硬化的预后。移植后1年生存率90%，5年生存率80%，生活质量大大提高。

【预防】

肝硬化的病因复杂，其中最常见者为病毒性肝炎。我国乙型病毒性肝炎的发病率仍比较高，因此防治乙肝是预防的关键。新生儿和高危人群应注射乙肝疫苗，乙肝患者要定期随访，符合抗病毒适应证者给予积极治疗；严格执行器械的消毒常规；严格选择献血员；节制饮酒；注意合理的营养；避免应用对肝有损害的药物；加强劳动保健；避免工农业生产中的各种慢性化学品中毒；定期体格检查，无疑是预防本病的积极措施。

（汪佩文　陆伦根）