胰腺神经内分泌肿瘤
【概述】
胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。pNENs发病率逐年升高，达0.32/10万，发病高峰年龄为40～69岁，男女之比为1.33∶1，pNENs约占原发性胰腺肿瘤的3%，恶性pNENs约占胰腺恶性肿瘤的1%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，pNENs分为功能性pNENs和无功能性pNENs。无功能性pNENs占pNENs的75%～85%，功能性pNENs约占20%。常见的功能性pNENs包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）瘤、胰高血糖素瘤，以及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）瘤、生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）瘤、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）瘤及最近被描述的胆囊收缩素（cholecystokirun，CCK）瘤。胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺，其余的功能性pNENs均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rare functional pancreatic neuroendocrine tumors，RFTs）。
pNENs的病因不明，多为散发性，部分为相关性家族性综合征，如多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia-1，MEN-1）、林岛综合征（Von-Hippel-Lindau，VHL）和多发性神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF-1）均呈聚集性。与pNENs相关的最常见的染色体畸变为17和18号染色体易位以及18号染色体部分缺失。
大部分pNENs是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发pNENs病灶。功能性pNENs常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。少部分pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如MEN-1和VHL综合征，这类患者一般较年轻，家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。
【诊断要点】
（1）pNENs起病隐匿，早期诊断困难，多为偶然发现。
（2）pNENs的非特异性症状有出汗、潮红、间歇性腹痛、支气管狭窄、消化道出血和心脏疾病等。
（3）无功能性pNENs建议行多期增强CT或MRI、血清嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）和胰多肽检查。
（4）功能性pNENs在肿瘤很小时即有明显的症状，但肿瘤定位诊断困难，可行多期增强CT或MRI、生长抑素受体显像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）检查和超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）检查。
（5）Cg是一种糖蛋白，含CgA、CgB和CgC三种，其中CgA含量最多。90%的pNENs呈CgA高表达且与肿瘤的原发部位无关。CgA在血清和血浆中均很稳定，且易于检测。CgA可用于pNENs的诊断、鉴别诊断、疗效评价以及复发转移预测等。①CgA高于正常值2倍提示pNENs；②CgA可鉴别分泌激素水平低到无法检测的pNENs，且与分泌的激素种类无关；③出现转移时CgA升高明显，肝转移时可升高1000倍；④术后CgA升高提示肿瘤复发，且比影像学显示得更早、更敏感；⑤影像学显示肿瘤体积无变化时，CgA可反映肿瘤活性；⑥CgA高和低表达者的5年生存率分别为22%和63%，是预后的独立预测因子；⑦转移性pNENs患者CgA升高2倍预示生存时间短；⑧接受依维莫司治疗者，CgA是一项预后指标。
影响CgA表达水平的因素包括慢性肾炎、肝肾功不全、高血压等，以及质子泵抑制剂、肾毒性药物、生长抑素类似物治疗等；CgA的表达还受采血时间、进餐和吸烟等影响。
（6）胃泌素瘤可通过CT和MRI检查明确诊断和定位，必要时可选用SRS、EUS和CgA检查。重度胃十二指肠溃疡者易被误诊为胃泌素瘤，可通过测量基础和刺激后的胃泌素值来鉴定，胃泌素水平（基础或刺激后）的测定必须在停用质子泵抑制剂至少1周后进行。
（7）胰岛素瘤瘤体较小者，最佳定位方法是EUS，准确率接近82%。也可向特定的胰腺动脉注射钙剂并测量右（常用）或左肝静脉的胰岛素水平来定位。
【治疗原则】
1.手术是pNENs的主要治疗手段 也是目前唯一可能的治疗方法，术前任何激素异常分泌导致的症状均应控制，可选用生长抑素类似物控制症状。
（1）胰岛素瘤：可通过饮食控制低血糖。长效生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽）可控制部分非转移性胰岛素瘤患者的症状，小部分患者可加重低血糖症状，需慎用。
（2）胃泌素瘤：H2受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等）和质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等）能有效控制卓-艾综合征，质子泵抑制剂作用时间更长、更安全。
（3）其他功能性pNENs：胰高血糖素瘤和VIP瘤对生长抑素类似物治疗非常敏感，如长期用药出现症状复发，可通过增加剂量、提高给药频率或停药后重新用药控制症状。出现严重体重下降者，应给予肠外营养。治疗过程中还应考虑抗凝治疗，以预防肺栓塞。对于生长抑素类似物疗效不佳的功能性pNENs，可使用α干扰素单药或联合生长抑素类似物治疗。
2.手术争取R0切除
（1）胰岛素瘤和直径≤2cm的无功能性pNENs，可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。功能性pNENs伴代谢性症状（如低血糖等）的，无论肿瘤大小都应切除。直径＞2 cm或有恶性倾向的pNENs，无论是否有功能，均建议行手术切除，必要时可包括相邻器官并清扫区域淋巴结。胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术，亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术；胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术，可保留或联合脾切除；位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。
（2）对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶，或初始不可切除的pNENs，经综合治疗后转化为可切除的病灶时，如果患者一般状况允许，应考虑行手术切除。
（3）偶然发现的直径≤2cm的无功能pNENs，是否均需手术切除尚有争议，应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者从手术中的获益，衡量利弊做出选择。
（4）局部进展期和转移性pNENs的手术治疗，局部不可切除pNENs的影像学评估和标准参照中华医学会外科分会胰腺外科学组制订的《胰腺癌诊治指南（2014）》。目前认为，减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存，但下列情况可予以考虑：①局部晚期或转移性G1/G2级无功能pNENs患者，为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症，可行姑息性原发灶切除术。②对于功能性pNENs患者，减瘤手术（切除＞90%的病灶，含转移灶）有助于控制激素的分泌，缓解激素过量分泌的相关症状。减瘤术时应尽可能保留正常的组织和脏器。③对于无功能转移性pNENs，如仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理，可考虑行原发灶切除。
3.进展期pNENs患者可视情切除胆囊 进展期pNENs患者手术后若需要长期接受长效生长抑素治疗，建议在手术的同时切除胆囊，以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险，尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。
4.做好术前评估 pNENs术前评估需排除遗传性综合征如MEN-1、VHL综合征，这些遗传病需要特殊的术前准备、治疗和随访策略。
5.晚期pNENs的综合治疗 无症状且无法手术者，出现疾病明显进展或有症状无法手术者，需经验丰富的医师判断后考虑治疗方式。治疗方案具体如下。
（1）靶向治疗：苹果酸舒尼替尼（索坦）和依维莫司对晚期和进展期pNENs有效，可提高患者的无进展生存时间（PFS）。
（2）生长抑素类似物治疗：大部分pNENs和有激素相关症状者应接受生长抑素类似物等药物控制症状。无激素相关症状但SRS阳性者也应考虑接受生长抑素类似物等药物治疗。奥曲肽可延长治疗的主要终末时间点，适用于分化好（G1和G2级）、转移性、SRS阳性、生长抑素类受体阳性者。
（3）射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者的生活质量。
（4）化疗：无法手术、进展期、高分化、肝转移者，可采用链脲霉素+氟尿嘧啶和（或）多柔比星方案。链脲菌素+多柔比星方案是标准的一线化疗方案，但毒性较大；且链脲菌素在中国尚未上市。转移性pNENs可用替莫唑胺与卡培他滨方案。
（赵 航 王兴鹏）