二、肝豆状核变性
【概述】
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病（Wilson disease，WD），是一种常染色体隐性遗传病，是由于原发性铜代谢障碍导致过量铜沉积于肝细胞及其他部位，以肝硬化、椎体外系症状、角膜色素沉着环（K-F环）、血浆铜蓝蛋白减少和氨基酸尿症为主要表现的先天性遗传病。欧美流行病学调查显示发病率约为3/10万，我国发病率可能较西方国家高。WD的致病基因是定位于13号染色体长臂远端（13q14.3）的ATP7B基因，当ATP7B基因发生突变或缺失时造成铜离子跨膜转运障碍，一方面导致胆汁排泄铜明显减少，另一方面导致血浆铜蓝蛋白合成减少，使血浆中非铜蓝蛋白结合铜增加，进一步增加铜离子在身体各部位的沉积以及尿铜排泄。WD致残率及致死率均较高，但早期诊断、治疗可以控制疾病进展。因而有必要对于以下人群进行筛查：①不明原因的慢性肝病；②严重的、复发的和（或）溶血相关的急性肝炎；③进行性中枢神经系统异常，尤其累及椎体外系；④年轻人新出现的精神紊乱或合并神经症状；⑤原因不明的构音障碍；⑥WD患者同胞。
【诊断要点】
WD的诊断依据以下标准：①肝病临床表现和（或）椎体外系症状；②血清铜蓝蛋白水平显著降低和（或）肝铜水平增高；③角膜K-F环。同时具备上述3项可确诊，如果缺乏K-F环则建议通过肝活检行铜定量分析。
1.临床表现WD发病年龄为4～50岁，多于青少年起病，少数可成年起病，偶有晚年发病。最常见的是以肝脏症状起病，其次是神经系统症状，少数以急性溶血性贫血、肾损伤、骨骼关节改变起病。
（1）肝脏：最早表现为无症状性肝大以及血清转氨酶水平升高，随着病情进展可逐渐出现乏力、纳差、肝区不适、黄疸等非特异性慢性肝病的表现，晚期可出现肝硬化及其并发症，如食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病等。极少数患者以急性重型肝炎起病，肝细胞弥漫坏死后大量游离铜释放入血导致溶血性贫血以及肾小管损伤。
（2）神经系统：主要表现为椎体外系症状，如肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力异常、动作迟缓、构音障碍、吞咽困难等。出现广泛神经损害时可表现为进行性智力减退，晚期可有器质性精神病、癫痛发作等。出现神经系统症状的患者大多伴有较明显的肝病，也可合并不同程度的精神障碍。
（3）角膜K-F环：80%以上有症状的患者可在裂隙灯下发现K-F环，多见于双眼，个别见于单眼，是本病最重要的眼部体征。
（4）肾脏：表现包括肾小管型蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、尿酸盐尿、高磷酸盐尿、高钙尿、肾小管性酸中毒等，部分可出现肾结石。
（5）其他临床表现：如骨质疏松、骨质软化、关节痛、胰腺炎、甲状旁腺功能低下、胆石症、糖尿病、心肌病、心律失常、闭经等。
2.辅助检查
（1）实验室检查：临床比较常用的实验室检查包括铜蓝蛋白、血清铜、血清游离铜和24h尿铜。
1）血清铜蓝蛋白、血清铜及尿铜：血浆铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一，正常值为200～500mg/L。血清铜正常值80～120µg/dl，在WD患者中也明显降低。铜蓝蛋白和血清铜均不能反映病情、病程以及治疗效果。血清游离铜是指未与铜蓝蛋白结合的铜，正常值8～12µg/dl，有症状的患者接受治疗前往往大于25µg/dl。正常人24h尿铜排泄小于50µg，WD患者未治疗时常大于100µg，甚至增加数十倍，驱铜治疗后尿铜可进一步增高，待蓄积的铜大量排出后尿铜可逐渐降低。在青霉胺诊断性治疗时，若治疗前尿铜大于100µg/24h，而治疗后尿铜大于1000µg/24h，则可诊断本病。
2）肝铜：肝铜含量也是诊断WD的重要指标，正常人肝铜浓度小于50µg/g肝组织，WD患者多数大于250µg/g肝组织。肝穿刺属于有创检查，国内普及度不高，且肝穿刺取材存在差异可能导致假阴性。此外，慢性胆汁淤积性疾病如PBC和PSC也可导致肝铜浓度升高。
3）放射活性铜掺入铜蓝蛋白试验：对于有肝活检禁忌或拒绝肝活检的患者可以采用放射活性铜掺入铜蓝蛋白试验，该试验也有助于其他肝病导致K-F环出现、尿铜或肝铜含量升高而铜蓝蛋白正常者的鉴别诊断。患者一次性口服放射性铜并监测此后48h内血清内放射性铜浓度。最初几小时内可出现第一次放射性铜浓度增高，正常人因放射性铜掺入铜蓝蛋白而出现第二次放射性铜浓度增高，WD患者则不出现第二次升高。
4）基因检测：由于存在200多种基因突变，以目前的技术直接行基因检测较为困难，仅限于WD患者家属成员的筛查。
（2）影像学检查：包括B超、CT和MRI。影像学出现慢性肝病及肝硬化的相应表现。此外，铜沉积后肝脏密度增大，具有较高的CT值。MRI检出WD脑部病变优于CT，主要表现为长T2高信号、T1加权像低信号，常见于壳核、丘脑及脑干。随着疾病进展，T2加权像低信号是本病的典型表现，该信号出现与否以及出现后的大小分布与病程有密切联系，有助于鉴别诊断并可用于监测治疗效果。
3.鉴别诊断 需与其他精神神经症状或肝脏损害为主要表现的疾病相鉴别，诸如其他各种原因引起的急慢性肝炎及肝硬化、脑炎后帕金森综合征、多发性硬化症、慢性汞中毒或锰中毒、精神分裂症等。
【治疗原则】
治疗原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，所有患者均需终身药物治疗，只有肝移植才有可能治愈本病。
1.低铜饮食 使每日铜摄入量低于1.5mg，可食用精白米、面、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉、马铃薯、小白菜、萝卜、藕、橘子、苹果、桃子、砂糖、牛奶以及含矿物质较少的水。
2.驱铜药物 包括D-青霉胺、曲恩汀（trientine）、锌制剂、四硫钼酸铵。以D-青霉胺为首选。无症状患者可选用锌制剂或曲恩汀；有神经精神症状的患者应避免使用D-青霉胺，可选用曲恩汀，若选择锌制剂需4～6个月后完全起效，其间可应用四硫钼酸铵；仅有血清ALT增高的患者可选用曲恩汀或四硫钼酸铵，轻、中度肝功能障碍患者可合用曲恩汀和锌制剂，4～6个月后停用曲恩汀；维持治疗首选锌制剂，其次选曲恩汀或青霉胺；妊娠患者必须药物治疗，首选锌制剂，曲恩汀和青霉胺因可能致畸而极少应用。治疗期间建议监测24h尿铜并相应调整药物剂量，有利于获得最佳疗效并早期发现不良反应。
3.肝移植 肝移植适用于暴发性肝功能衰竭或终末期虽经螯合剂治疗仍进展的肝硬化患者。肝移植可纠正WD患者的遗传缺陷，术后可不需驱铜治疗，对于已经出现的神经系统损害也有一定程度的治疗作用。对于药物疗效不佳的患者早期肝移植可以避免不能逆转的神经系统损害。清蛋白透析法可短时间内降低血清游离铜水平并清除其他毒性物质，为肝移植创造更好的条件与时机。对于供肝除了HLA配型外，还需检测ATP7B基因型以及铜代谢能力以确保手术成功率，尤其是活体亲属供肝。
（盛 夏 陈岳祥）