胃肠道间质瘤
【概述】
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）由Mazur等于1983年提出并命名，用于描述发生在胃肠道中组织起源不明的非上皮源性肿瘤，这些肿瘤过去往往被诊断为肌源性或神经源性良性或恶性肿瘤。GIST多起源于胃肠道间充质干细胞，多呈CD117免疫组化染色阳性。该肿瘤的生物学行为可以从良性到具有高度侵袭性，甚至出现转移。GIST最常发生于胃（50%～60%）和小肠（30%～35%），结直肠较少见（5%），发生于食管者罕见（＜1%）；GIST也能发生于腹腔，如网膜、肠系膜和后腹膜（＜5%）。
【诊断要点】
1.临床表现 GIST男女发病率基本相似，发病年龄多集中在50～60岁。首发症状缺乏特异性，多与肿瘤原发部位、大小有关。发生于消化道者多以腹部不适、消化道出血为常见。
2.辅助检查 GIST的初步检查手段包括适当的影像学检查（增强CT或MRI）、超声内镜、实验室检查（全血细胞计数、肝功能检查）等。如果肿瘤可以切除，不必行术前活检。但如果需要进行新辅助治疗，需行活检。GIST的确诊有赖于手术或穿刺活检后的病理诊断。
3.GIST病理诊断及危险度评估 GIST的确诊需要组织病理学、免疫组织化学及基因检测结果等综合判断。正确的术前病理诊断和危险度判定对患者进行个体化治疗有非常重要的意义。
（1）GIST的细胞形态依据组织学主要分为3型：梭形细胞为主型、上皮样细胞为主型、混合细胞型（梭形细胞和上皮样细胞混合存在），极少数表现为多种形态的细胞。免疫组化染色对于GIST的诊断十分重要，常用的指标有CD117（阳性率95%）、CD34（阳性率70%）、SMA（阳性率40%）、S-100（阳性率5 %）、 Desmin（阳性率2%）。组织形态学典型且CD117阳性者可做出GIST的诊断。对于组织形态学上符合GIST诊断而CD117阴性患者可用免疫组织化学检测DOG1和（或）PDGFRA的表达来辅助诊断。DOG1是新发现的GIST诊断标志之一，认为其敏感性甚至优于CD117，尤其是对于CD117表达阴性但形态上可疑的GIST。聚合酶链反应（PCR）扩增-直接测序的方法检测c-kit和PDGFRA基因的突变情况可进一步辅助诊断。
（2）GIST的危险度评估应该全面详细，包括肿瘤大小、核分裂象、原发肿瘤的部位以及肿瘤是否发生破裂。既往应用的美国国立卫生署（NIH）危险度分级包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下（必须计数核分裂象较丰富的50个高倍视野）的核分裂象数目。2008年4月，NIH组织专家重新讨论并形成共识，将原发切除后的GIST分为极低危、低危、中危和高危。《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）》关于原发GIST切除术后的危险度评估分级详见表3-4。
表3-4 原发GIST切除术后危险度分级
4.鉴别诊断GIST多呈CD117免疫组化染色阳性。对于组织学符合典型的GIST但CD117阴性且无c-kit等基因突变的病例，必须系统地排除其他肿瘤（如平滑肌瘤、纤维瘤和神经源性肿瘤等）后再做出GIST的诊断。
【治疗原则】
1.手术治疗 GIST的治疗主要依赖于早期发现并手术切除。对于病变局限且最大径≥2cm的肿瘤应行手术完整切除。孤立性复发或转移者，若手术能完整切除且不影响相关脏器功能者，可直接手术；若难以完全切除的GIST患者，可行新辅助靶向治疗，待肿瘤缩小后切除。
（1）对于最大径＜2cm的肿瘤，目前尚未完全达成共识。下列原则可作为参考：评估手术创伤程度，若创伤不大且对相关脏器功能影响小，可考虑手术切除；位于食管、十二指肠、空肠近端和结直肠的GIST，由于手术可能涉及开胸、胰十二指肠切除、肠系膜上血管游离困难和需做人工肛门等，可在有资质的内镜中心行ESD或内镜下全层切除术（EFR）完整切除，术后做病理危险度评估。
（2）对于多发性肝转移、多器官系统转移、播散性病变，以及肿瘤广泛浸润致使手术有可能损伤重要器官功能和出现并发症风险、靶向新辅助治疗下肿瘤进展、肿瘤虽可切除但全身情况不能耐受手术者，原则上不宜行手术治疗。但如果病变并发出血、梗阻或穿孔时，可考虑行姑息性手术，术后行辅助靶向治疗。
2.甲磺酸伊马替尼靶向治疗 多数GIST在手术后存在复发风险，特别是中、高危患者，术后应根据肿瘤大小、核分裂象数目、原发肿瘤的部位以及手术中的情况（肿瘤破裂、出血、坏死、浸润、淋巴结转移征象）来全面仔细地评估GIST的复发风险。参考NIH的GIST危险度分级，适合辅助治疗的中、高危患者包括：①肿瘤≥3 cm，和（或）核分裂象数目≥5/50HP。②手术中出现肿瘤破裂。需要注意的是原发于小肠和结直肠的GIST预后较原发于胃的差。对于中危GIST患者甲磺酸伊马替尼辅助治疗时间至少1年，而高危患者应延长辅助治疗时间，至少服药2年。
3.新辅助靶向治疗 可使肿瘤降期，缩小范围手术和降低风险，提高手术切除率。其适应证为：①估计难以获得阴性切缘者；②估计需要多脏器联合切除；③估计术后会严重影响相关脏器功能（如需行人工肛门手术等）。
4.转移复发和（或）不可切除GIST的治疗 甲磺酸伊马替尼是转移复发和（或）不可切除GIST的标准一线治疗药物，甲磺酸伊马替尼的治疗原则包括：甲磺酸伊马替尼的初始推荐剂量为400mg/d。对于转移复发和（或）不可切除GIST，如果甲磺酸伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。如果在甲磺酸伊马替尼一线治疗中发生疾病进展，可以增加剂量至600～800mg/d。
苹果酸舒尼替尼是甲磺酸伊马替尼治疗失败的二线选择。在甲磺酸伊马替尼治疗过程中进展或不耐受的GIST患者，接受舒尼替尼治疗，可以达到临床获益及生存获益。舒尼替尼的推荐剂量为50mg/d，连续服药4周，停药2周。
总体而言，甲磺酸伊马替尼治疗的耐受性良好。常见不良反应包括水肿、恶心、腹痛、肌肉或骨骼疼痛、血小板减少、乏力、皮疹等，多为轻度到中度，经对症处理大多可以缓解。如需要减量，每日推荐剂量不低于300mg/d。患者在正确的剂量下坚持甲磺酸伊马替尼是确保疗效的关键，应积极地处理不良反应，缓解后应尽早恢复常规剂量甲磺酸伊马替尼治疗，因为中断治疗会导致疾病进展。
【随访及预后】
85%的GIST患者术后会复发。不能手术者和已有转移者对常规的放疗、化疗均不敏感，预后不良，5年生存率低于35%。高危患者可能在手术后2～3年内复发，低危患者的复发可能较晚。系统评估复发风险有助于制订随访时间表，推荐腹腔和盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目。对于中、高危患者，应该每3个月进行CT或MRI扫描，持续3年，然后每6个月，直至5年；对于低危患者，应每6个月进行CT或MRI扫描，持续5年；对转移复发和（或）不可切除或新辅助治疗患者，应该密切监测肿瘤反应及病情进展。
（陈 坚 刘 杰）