大肠肿瘤
【概述】
大肠肿瘤是起自肠壁并突入肠腔的任何组织肿块。主要包括大肠良性肿瘤及恶性肿瘤。大肠良性肿瘤相对少见，包括各种息肉、大肠平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、间质瘤及血管瘤等，除血管瘤外，其余均有恶变可能（消化道息肉及间质瘤分别详见第十节及第十五节，本节重点讨论大肠癌）。
（1）脂肪瘤：在大肠良性肿瘤中仅次于息肉与腺瘤，居于第二位，但实际上脂肪瘤发病少见。大肠脂肪瘤的患者无明显临床表现，症状的轻重与瘤体的大小有关。当瘤体直径大于2cm时，半数以上的患者有不适反应。常见的症状有腹痛、排便习惯改变或黏液血便。无症状且瘤体小的脂肪瘤不需要治疗，对有症状且瘤体直径大于2 cm者应予以治疗。以往都采用局部手术切除治疗，组织损伤较大，近年来随着内镜ESD手术的开展，可使大部分患者免于外科手术治疗。
（2）间质瘤：在胃肠道发病率很低，约占1%，其中仅约3.4%发生在结肠。大肠间质瘤可发生于任何年龄，但多在40～60岁，且年龄越大则恶变可能性越大，男女性别发病率无显著差异。肿瘤组织来源于肌层，少数可来源于黏膜肌层。大肠间质瘤有无症状及严重程度与以下4个因素有关：肿瘤的大小；肿瘤是否有溃疡；是否发生恶性变；肿瘤的大体形态。小的间质瘤可无任何症状；肿瘤直径超过2cm时，可因不全性肠梗阻、完全性肠梗阻而有阵发性腹痛。肿瘤较大者可在腹部扪到肿块。有溃疡者可有肠道刺激症状，如腹泻、腹痛、大便次数增多等；亦可为突发性的下消化道出血，便血量大且无先兆症状，可发生休克。肿瘤发生恶性变者可出现明显消瘦等。肿块位于直肠者症状、体征出现较早，类似于直肠癌表现，容易早期发现。大肠间质瘤只要诊断成立，应及早手术切除。
（3）结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）：是最常见的消化道恶性肿瘤，近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率有不断升高趋势。2003～2007年中国结直肠癌发病率为28.08/10万，结直肠癌死亡率为13.41/10万；结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占10.56%和7.80%，居第三位和第五位。结直肠癌发病率和死亡率均为男性高于女性，性别比为1.17∶1。大肠癌最好发于直肠和乙状结肠，占75%～80%；其次为盲肠及升结肠，再其次为结肠肝曲、降结肠、横结肠及结肠脾曲。
【诊断要点】
1.临床表现 早期大肠癌常无症状，随着癌肿的增大与并发症的发生才出现下列症状。
（1）排便习惯与粪便性状改变常为最早出现的症状，如排便频率增加、腹泻、便秘、粪便带黏液或脓血等。
（2）腹痛为定位不确切的隐痛或腹部不适、胀气等。中晚期有消瘦、贫血以及急慢性肠梗阻表现。腹部可扪及质硬、表面不光滑、粘连固定的肿块。
（3）梗阻明显者可见肠型及蠕动波。偶见急性结肠梗阻、癌肿穿孔或癌肿破溃大出血者。
（4）全身症状：由于慢性失血、癌肿溃烂、感染、毒素吸收等，患者可出现贫血、消瘦、乏力、低热等。
（5）肿瘤浸润转移的症状：肿瘤扩散出肠壁在盆腔广泛浸润时，可引起腰骶部酸痛、坠胀感，当浸润腰骶神经丛时常有腰骶尾部持续性疼痛。肿瘤通过血道、淋巴道及种植转移时，可出现肝、肺、骨转移，左锁骨上、腹股沟淋巴结转移，直肠前凹结节及癌性腹水。一旦黄疸、水肿以及恶病质等症状出现，往往已是晚期。
2.辅助检查
（1）早期筛查：通过初筛确定高危人群，对高危人群进行全结肠镜诊断性筛查的方法可节约大量人力和物力。筛查方法应包括粪便隐血检测、基于高危因素的问卷调查、全结肠镜或乙状结肠镜检查等。粪便隐血检测是目前应用最广泛的筛查方法之一，其诊断敏感性为35.6%～79.4%。高危因素问卷调查是一种简单而经济的筛查方法。基于流行病学病例对照研究的大肠癌高危因素调查可发现较多大肠癌前病变。
（2）直肠指检：可发现下段直肠肿瘤，未行肠镜检查的高危人群，建议予直肠指检。我国下段直肠癌远比国外多见，75%以上的直肠癌可在直肠指诊时触及，是早期发现直肠癌的重要检查方法，直肠指诊可查出癌肿的部位、距肛缘的距离及癌肿的大小、范围、固定程度、与周围脏器的关系等。
（3）内镜检查：包括直肠镜、乙状结肠镜和结肠镜检查。门诊常规检查时可用直肠镜或乙状结肠镜，操作简便，但在明确直肠、乙状结肠癌诊断需手术治疗时应行结肠镜检查，以排除同时性多原发癌及同时性息肉。结肠镜可观察全部结肠，直达回盲部，可直视下钳取可疑病变进行组织学检查，有利于早期及微小结肠癌的发现。
（4）钡灌肠X线检查：是检查结肠癌有效的常规方法之一，尤其是对不能耐受结肠镜检查的老年人。但普通钡灌肠X线检查对较小的大肠癌易漏诊。应用气钡双重造影技术可提高诊断正确率。
（5）腔内超声、CT、MRI：结直肠腔内超声扫描可清晰显示肿块范围大小、深度及周围组织情况，可分辨肠壁各层的微细结构。腔内超声检查方法简单，可迅速提供图像，对选择手术方式、术后随访有无复发有一定帮助。CT及MRI检查对了解肿瘤肠管外浸润程度以及有无淋巴结或肝脏转移有重要意义，对大肠癌复发的诊断较为准确。
（6）血清癌胚抗原（CEA）测定：国外学者对CEA理化特性、分子结构进行了大量研究，CEA虽非结肠癌所特有，但多次检查观察其动态变化，对大肠癌的预后估计及监测术后复发有一定的意义。
3.病理诊断 大肠癌的组织病理学类型有管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌等。临床上以管状腺癌最多见，约占67%，鳞癌少见，见于直肠与肛管周围。大多数大肠癌细胞分化程度较高，因此病程较长，转移较迟，但有部分癌细胞分化程度低，病程进展快。大体形态随病期而不同，可分为早期大肠癌和进展期大肠癌。
（1）早期大肠癌：早期大肠癌是指原发灶肿瘤限于黏膜层或黏膜下层者。其中限于黏膜层者为“黏膜内癌”。由于黏膜层中没有淋巴管，很少发生淋巴结转移。癌限于黏膜下层但未浸及肠壁肌层者为“黏膜下层癌”，也属早期大肠癌，但因黏膜下层内有丰富的脉管，因此部分黏膜下层癌可发生淋巴结转移甚或血道转移。
（2）进展期大肠癌：当癌浸润已超越黏膜下层达肠壁肌层或更深层时归于进展期大肠癌。其大体分型可分为4型，其中以隆起型和溃疡型多见，胶样型少见。
1）隆起型：癌体大，质软，又称髓样癌，肿瘤的主体向肠腔内突出，呈结节状、息肉状或菜花样隆起，境界清楚，有蒂或广基，可发生于结肠任何部位，但多发于右半结肠和直肠壶腹部，特别是盲肠。
2）溃疡型：癌体一般较小，早期形成溃疡，溃疡底可深达肌层，穿透肠壁侵入邻近器官和组织，好发于直肠与远段结肠。
3）浸润型：肿瘤向肠壁各层弥漫浸润，伴纤维组织异常增生，肠壁增厚，形成环形狭窄，易引起肠梗阻，好发于直肠、乙状结肠及降结肠。
4）胶样型：癌体较大易溃烂，外观及切面均呈半透明胶冻状，好发于右侧结肠及直肠。
4.鉴别诊断 右侧结肠癌应与阑尾脓肿、肠结核、血吸虫病肉芽肿、肠阿米巴病以及克罗恩病相鉴别。左侧结肠癌的鉴别诊断包括血吸虫肠病、慢性细菌性痢疾、溃疡性结肠炎、结肠息肉病、结肠憩室炎等。直肠癌应与子宫颈癌、骨盆底部转移癌、粪块嵌塞等相区别。
【治疗原则】
1.内镜下治疗 应用内镜下微创治疗早期大肠病变，不仅能获得与传统外科手术同样的治疗效果，而且操作简单，创伤小，患者恢复快，术后生活质量高，代表了今后的治疗方向。随着EMR、ESD技术的发展，病灶大小已不是制约内镜下治疗的主要指标，关键在于病变的浸润深度：无论病灶大小，只要局限在黏膜内就可以行ESD。对于黏膜内癌（T1M1～2）以及黏膜内癌伴局灶浸润黏膜下层（T1M3～SM1）的大肠肿瘤很少发生淋巴结转移；仅在肿瘤侵犯黏膜下层时才会发生淋巴结转移。据报道浅表型或凹陷型病灶侵犯黏膜下层（T1SM2～3）时可有15%～50%发生淋巴结转移。淋巴结转移与否和浸润深度密切相关，这就为内镜下完整切除隆起性或平坦性病灶提供了依据。术前对病变浸润深度的评估主要依赖于放大内镜下的腺管分型（pit pattern）及Sano血管分型。但经EMR或ESD切除后复发或病理评估已经癌变并切缘阳性的患者要追加外科手术治疗。
结直肠癌发生完全性肠梗阻占8%～23%，患者预后一般较差，死亡率及并发症发生率也较高。右侧结肠癌伴发梗阻，可做右半结肠切除加一期回肠结肠吻合术。如患者情况不许可，则先做盲肠造口解除梗阻，二期手术行根治性切除。近年来，内镜技术得到肯定和广泛应用，结肠梗阻尤其左半结肠梗阻的患者，可在灌肠等准备后经内镜行结肠支架放置术或结肠引流，解除梗阻，减少肠壁水肿，在梗阻解除1～2周后再行一期肿块切除及肠吻合术。
2.手术治疗 大肠恶性肿瘤的治疗原则以手术切除为首选，对于无法内镜下微创治疗的肿瘤可行腔镜下切除或开放手术切除。对于癌肿，行广泛根治手术切除病灶及上下两端足够距离的肠段以及该区域的肠系膜和所有淋巴结。由于结肠具有宽长系膜，易将整个相关的系膜淋巴引流系统全部切除，因此结肠癌预后一般较直肠癌为好。直肠癌的手术方法根据癌肿部位而定，一般上段直肠癌（距肛缘10cm以上）做直肠前切除术；下段直肠癌（距肛缘5cm以下）进行Miles术；中段直肠癌（距肛缘5～10cm）手术方式根据肿瘤的大小、病理类型、分化程度、生长方式、有无明显的局部浸润，以及患者的局部解剖条件、全身情况而决定是否行括约肌保留（保留肛门）手术。直肠系膜为盆腔筋膜脏层所包裹的直肠后方和两侧的血管、淋巴管、脂肪和结缔组织。随着吻合器在直肠手术中的广泛应用，直肠癌保肛手术进行得愈来愈多，即“全直肠系膜切除术（TME）”的原则。采用TME技术可使直肠癌术后复发率显著降低，由传统的12%～20%降至4%左右。
3.化学药物治疗 临床诊断的大肠癌患者中，20%～30%已属Dukes D期，手术已无法根治，必须予以化疗。而行大肠癌根治术的患者中仍有50%左右会出现复发和转移。大肠癌的化疗包括术前的新辅助化疗和术后的辅助化疗。术前的新辅助化疗，有利于缩小瘤体，消除癌周的癌性和炎性粘连，提高手术切除率，有时还可为Ⅰ期肿块无法切除的患者创造Ⅱ期肿块切除的机会。辅助化疗的适应证为Ⅲ期和部分的Ⅱ期结肠癌术后患者。氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物。一线的化疗方案以奥沙利铂与5-FU/CF组合的FOLFOX以及奥沙利铂与卡培他滨组合的XELOX方案为首选。卡培他滨属氟尿嘧啶前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5'-脱氧氟胞苷，再经细胞脱氨酶作用生成5'-脱氧氟尿苷，在肿瘤组织中大量的胸苷磷酸化酶作用下产生氟尿嘧啶。该药可浓集于肿瘤部位特异性杀伤肿瘤细胞，从而大大降低氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，目前卡培他滨单药治疗已用作进展期结直肠癌的一线治疗，疗效确切，安全易耐受。
4.放射治疗 大肠癌的手术治疗后5年生存率一般在50%～60%，治疗失败原因主要为局部复发率较高，故提高大肠癌的治疗效果必须考虑综合治疗，包括术前放射、术中放射、术后放射、“三明治”放疗等，各种不同的综合治疗有其不同的特点。对于晚期直肠癌，尤其是局部肿瘤浸润到附近组织以及有外科禁忌证的患者，应用姑息性放射治疗亦常有一定的疗效。
5.靶向治疗 二代基因测序及靶向治疗的兴起，标志着肿瘤精准治疗的开启。目前大肠癌的靶向基因检测包括NRAs、KRAS、BRAF、MSI等，靶向药物主要包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗、帕妥木单抗等。
【预后及随访】
大肠癌的预后较好，结肠癌根治术后5年生存率达到60%以上，直肠癌的5年生存率也达到50%以上。大肠癌的预后主要与病理分期相关，此外也与年龄、病理类型、病灶部位、手术水平及辅助治疗等相关。年龄小的患者预后较差；浸润型和胶样型以及组织学类型分化程度低的大肠癌恶性程度较高，预后较差。结肠癌的预后比直肠癌好，直肠癌位置越低，局部复发率越高。多学科团队（MDT）的良好配合及积极有效的综合个体化治疗亦有利于提高患者的生存质量，改善预后。全结肠镜是目前大肠癌筛查及随访的必需方法，筛查及随访周期建议为3年一次。
（陈 坚 钱立平）