慢性病毒性肝炎
【概述】
慢性病毒性肝炎（chronic viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的以肝脏炎症和坏死病变为主并有肝炎临床表现的感染性疾病，病程超过6个月。按病原学分类目前有甲、乙、丙、丁和戊型肝炎。甲型和戊型肝炎经消化道途径传播，主要表现为急性肝炎；乙、丙和丁型肝炎主要经血液、体液等胃肠外途径传播，主要表现为慢性肝炎，少数病例可发展为肝硬化、重型肝炎（肝衰竭）或肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。
1.流行病学特点 我国是病毒性肝炎的高发区。乙型肝炎传染源主要是急慢性乙型肝炎患者和病毒携带者，人类主要因含有乙型肝炎病毒（HBV）的血液或体液经破损的皮肤黏膜进入机体而获得感染，母婴传播也是重要的传播途径。由于实行新生儿HBV计划免疫，我国人群HBsAg携带率从1992年的9.75%下降至2006年的7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%。2014年全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%。此外，HBV的传播途径亦发生了改变，母婴传播比例下降，而医源性传播、性传播及肠道外传播（如静脉内注射毒品等）明显上升。我国一般人群抗HCV阳性率约为3.2%。丙型肝炎的传染源为急慢性丙型肝炎患者和病毒携带者，自1992年对献血员筛查抗HCV后，经输血和血制品传播途径得到了有效控制，目前最主要的传播方式是经破损的皮肤黏膜传播，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%～90%。丁型肝炎传染源和传播途径与乙型肝炎相似，与HBV以重叠感染或同时感染形式存在，且以前者为主。人类对HDV普遍易感，我国报道的HDV感染率为1.85%～12.66%，以西南地区较高。
2.各型慢性病毒性肝炎感染的特点
（1）慢性乙型病毒性肝炎：由HBV感染所致，HBV是一种DNA病毒，基因组为环状双链HBV DNA。目前HBV分为A～I共9个基因型，我国HBV以C型和B型基因型为主。HBV基因型与疾病进展和治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌。
HBV感染人体后，肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。HBV可通过多种途径达到免疫逃逸，使宿主不能清除病毒；机体免疫耐受或免疫低下，不能产生有效的抗病毒免疫应答。从肝细胞逸出的病毒进入血液循环后，可刺激免疫系统，产生致敏淋巴细胞（细胞免疫）和特异性抗体（体液免疫）。进入血液循环的病毒被具有免疫活性的T淋巴细胞识别，后者致敏增生。此种致敏淋巴细胞与肝细胞膜表面的病毒抗原相结合，使致敏淋巴细胞释放出各种细胞因子，结果将病毒杀灭，肝细胞亦遭损害，引起坏死和炎症反应。
HBV感染后容易慢性化，受到病原和机体两方面因素影响。特异性细胞免疫反应是引起乙型肝炎慢性化的重要原因之一，其中细胞毒性T细胞（Tc）在清除肝细胞内HBV过程中起着重要作用。自然杀伤细胞（NK）和干扰素在抗病毒机制中具有相当重要的作用，慢性乙型肝炎患者的NK活力低于正常，其干扰素产量亦低下，可能与HBV感染慢性化有关。此外，慢性乙型肝炎的发病亦与细胞膜成分的自身免疫反应有关，主要表现为抗肝细胞膜成分抗体的出现。
HBV感染的自然史一般分为免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期，部分患者有再活化期。免疫清除期表现为HBV DNA升高，血清ALT持续或间歇升高，肝组织学有炎症、坏死等表现，这一阶段可持续数月或数年，此期是抗病毒治疗的最佳时期，以尽早达到免疫控制，减少肝脏损伤。
（2）慢性丙型病毒性肝炎：由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所致，基因组为单股正链RNA。慢性丙型肝炎的肝细胞损伤不是HCV直接的细胞损伤效应，而是通过免疫介导等实现的。HCV致肝细胞损伤有下列因素参与：①宿主免疫因素；②HCV直接杀伤作用；③自身免疫；④细胞凋亡。其中免疫应答起更重要的作用。HCV感染后易慢性化，慢性化率为50%～85%。慢性化的可能原因包括：①HCV对固有免疫反应的逃避；②HCV对获得性免疫反应的逃避；③HCV对机体免疫细胞功能的损伤；④HCV高度变异性；⑤HCV对肝外细胞的泛嗜性；⑥HCV在血液中浓度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低，甚至产生免疫耐受，造成病毒持续感染。
（3）慢性丁型病毒性肝炎：由丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）引起，其是一种RNA病毒，基因组为一环状单负链RNA，全长1679核苷酸。发生机制尚未完全阐明，目前认为HDV本身及其表达产物对肝细胞有直接作用，但缺乏证据。另外，HDV Ag的抗原作用较强，此为特异性CD8+T淋巴细胞攻击的靶抗原，宿主较强的免疫反应导致肝细胞毒损伤。
3.病理改变 慢性病毒性肝炎的基本病理改变是弥漫性肝细胞变性、坏死，同时伴不同程度的炎症细胞浸润、间质增生和肝细胞再生。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积、肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。病理改变主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级（G）和分期（S），炎症活动程度分为0～4级、纤维化程度可分为0～4期。
【诊断要点】
1.发病前的相关病史 病毒性肝炎家族史、输血史、吸毒史、与病毒性肝炎患者密切接触史、冶游史等。
2.临床表现慢性肝病患者多有乏力、纳差、厌油、肝区不适、皮肤巩膜黄染和（或）瘙痒、尿色加深等症状，肝功能失代偿或进展至肝硬化阶段时，可有脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、肝病面容、腹腔积液、下肢水肿、男性乳房发育、女性月经不调、闭经等临床表现。
3.实验室检查（生化及病原学检测）
（1）肝功能检查：患者可有不同程度的肝功能生化指标（包括ALT、AST、ALP、GGT、清蛋白、γ球蛋白、胆红素、凝血酶原活动度和胆碱酯酶）的异常。其异常程度与慢性病毒性肝炎的轻重相关。
（2）肝炎病毒学检测：血液学检测可见HBV（HBsAg、 HBeAg和HBV DNA）、HCV（抗HCV和HCV RNA）和HDV（HDV Ag和HDV RNA）感染的证据。必要时可对HBV和HCV进行基因分型。
（3）影像学检查：常规超声、CT和（或）磁共振对慢性病毒性肝炎诊断帮助不大，主要目的是检查肝脏、胆囊和脾脏等进行鉴别诊断和监测慢性肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。近年来，通过检测低频弹性波的瞬时弹性超声可以测定肝脏弹性的变化，从而反映肝硬化程度，有助于慢性病毒性肝炎肝硬化的早期诊断。
（4）病理学检测：对常规临床、血液生化及影像学等检查尚不能明确诊断者可进行肝活检组织学检查，肝脏组织学检查可对炎症活动度及纤维化程度进行评价。
4.慢性病毒性肝炎的诊断及类型
（1）慢性乙型肝炎诊断：有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者。既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为以下几种。
1）慢性HBV携带者：多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、 HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。
2）HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。
3）HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。
4）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分＜4，或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
5）隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
6）乙型肝炎肝硬化：建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等。
（2）慢性丙型肝炎的诊断依据：①HCV感染超过6个月，血清HCVRNA和（或）抗HCV阳性；②发病日期不明，也无肝炎病史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎；③根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析。3项任何1项符合均可做出诊断。血中HCVRNA的存在是HCV感染最直接、最灵敏和最特异的指标，也是抗病毒治疗的依据和疗效监测指标。
（3）慢性丁型肝炎的诊断依据：有现症HBV感染，同时血清HDVAg或抗HDV-IgM或高滴度抗HDV-IgG或HDV RNA阳性，或肝内HDVAg或HDV RNA阳性可诊断为丁型肝炎。
除慢性病毒性肝炎外，其他疾病也可有黄疸或肝损伤的表现，须注意鉴别：①其他原因引起的黄疸：溶血性黄疸、肝外梗阻性黄疸；②其他原因引起的肝炎：非嗜肝病毒（EBV、CMV、腮腺炎病毒等）感染、中毒和药物性、酒精性和非酒精性、血吸虫病性、肝豆状核变性及妊娠急性脂肪肝等。
【治疗原则】
慢性病毒性肝炎的总体治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV、HCV和HDV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
1.一般治疗 适当休息，卧床休息可增加肝脏血流量，有助于病情改善，活动量以活动后不觉疲劳为度。禁酒，饮食应保证热量需求，适量蛋白质及维生素。慎用有损伤肝功能和增加肝脏负担的药物。
2.药物治疗 主要包括抗病毒（针对HBV或HCV感染者）、抗炎保肝和对症治疗。对HBV或HCV感染者而言，抗病毒治疗是关键。
（1）抗病毒治疗
1）HBV抗病毒治疗
A.适应证：主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。
推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：①HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20000U/ml（相当于105拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBV DNA ≥2000 U/ml（相当于104拷贝/ml）；②ALT水平：一般要求ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：①存在明显的肝脏炎症或纤维化，特别是肝纤维化2级以上；②ALT持续处于1×ULN至2 × ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗；③ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗；④存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。
B.抗HBV药物：目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物，各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。目前一般认为，干扰素的基本疗程是1年，普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得更高的生化学应答率、HBV DNA抑制及HBeAg血清学转换率。干扰素有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。核苷（酸）类似物建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。慢性乙型病毒性肝炎在抗病毒药物的选择上优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或长效干扰素，尽量不选用拉米夫定、替比夫定、阿德福韦及普通干扰素。
2）HCV抗病毒治疗：目的是持续抑制或清除体内的HCV，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活质量。
A.适应证：所有HCV RNA阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。肝硬化代偿期（Child-Pugh A级）的患者需考虑抗病毒治疗，对肝功能失代偿患者，可考虑选用无干扰素而含直接抗病毒药物（DAAs）的治疗方案，接受抗病毒治疗。
B.药物：干扰素和利巴韦林方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。干扰素又有普通干扰素和聚乙二醇干扰素之分。普通干扰素隔日1次，而聚乙二醇干扰素则每周注射1次。DAAs在多个国家已有多个药物获批上市，部分DAAs在我国尚处于临床试验阶段，但不久将获批应用于临床。以DAAs为基础的抗HCV方案包括DAA联合干扰素和利巴韦林、DAAs联合利巴韦林以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿、病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。主要的DAAs有sofosbuvir、 daclatasvir和ledipasvir等。
（2）抗炎保肝：应用抗HBV和抗HCV患者一般不同时应用抗炎保肝药物，因为随着HBV和HCV复制的抑制，ALT、AST，甚至GGT常常会随之下降至正常。对于处于免疫耐受期肝酶学正常的HBV携带者，不必应用抗炎保肝治疗，这样可及时发现患者ALT的变化，及早采用抗HBV治疗。但有些患者经有效的抗病毒治疗后，肝脏的炎症和损伤仍在继续，这时可考虑应用一些抗炎保肝药物进行辅助治疗。常用的保护肝细胞、减少炎症和改善肝功能的药物有甘草酸制剂、水飞蓟宾类、熊去氧胆酸、还原型谷肽甘肽和S-腺苷蛋氨酸等。
【预后】
取决于病毒和宿主等多方面因素。轻度慢性肝炎预后良好，仅少数转为肝硬化。中度慢性肝炎预后较差，较大部分转为肝硬化。重度慢性肝炎预后较差，约50%在5年内发展成肝硬化，少部分可转为HCC，病死率达40%以上。对抗病毒治疗应答佳的患者预后良好。
（徐铭益 陆伦根）