药物性肝损伤
【概述】
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。在发达国家，DILI发病率估计为1/10万～20/10万或更低。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/10万，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/10万。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体消炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM、NM、HP、DS等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。
【诊断要点】
药物性肝损伤的机制不同，故其诱导的病理损伤以及临床特征复杂多样。多数药物诱导急性肝炎的表现，也有药物诱导胆汁淤积、变态反应、脂肪性肝炎、肝纤维化、自身免疫性肝病的表现。少数药物还可以引起非干酪样肉芽肿、肝静脉纤维性闭塞、肝紫瘢、脂褐素沉积，甚至还有诱发肝癌、胆管细胞癌以及血管肉瘤的可能。DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。
（1）DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。
（2）当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。DILI患者中既往有肝病史者超过6%；而既往有肝病史的患者约1%可出现DILI。如HBV或HCV感染者合并炎症性肠病（IBD）应用免疫抑制剂治疗易发生肝损伤，往往很难鉴定是由免疫抑制治疗导致病毒激活，还是IBD合并的自身免疫性肝损伤，或是由于免疫抑制药物导致的DILI，甚或这三种情况同时发生。因此，当存在多种可能病因时，仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。有研究认为发生在已有肝病基础上的DILI发病率和严重程度均可能被低估。
（3）鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应），此后可自行完全恢复。为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况：①ALT≥5ULN；②ALP≥2ULN，特别是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3ULN且TBil≥2ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。
（4）下列情况应考虑肝组织活检：①经临床和实验室检查不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；②停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；③停用可疑药物1～3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；④怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；⑤长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。
（5）因果关系评估方案：DILI的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）。RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）。曾有过多种评估法，实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。其特点是：①不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；②主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；③对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。RUCAM因果关系评分量表综合评估包括：①用药史，特别是从用药或停药至起病的时间；②病程长短和生化异常的动态特点；③危险因素；④合并应用的其他药物；⑤肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化异常非肝损伤相关因素的排除，对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病；⑥药物以往的肝毒性信息；⑦药物再激发反应。对难以确诊DILI的病例，必要时可行肝活检组织学检查。RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级。极可能（highly probable）：＞8分；很可能（probable）：6～8分；可能（possible）：3～5分；不太可能（unlikely）：1～2分；可排除（excluded）：≤0分。SEOP评估结果分为6级。明确（definite）：量化可能性＞95%，排除任何合理的怀疑；极可能（highly likely）：量化可能性75%～95%，证据清楚或令人信服，但并不确定；很可能（probable）：量化可能性50%～74%，证据优势支持存在因果关系；可能（possible）：量化可能性25%～49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性；不太可能（unlikely）：量化可能性＜25%，根据现有证据高度提示不太可能；信息不足（insufficient information）：因缺乏关键证据而无法进行有意义的评分。
本病应与病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、急性胆道梗阻、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、代谢性/遗传性疾病（Wilson病、血色病及α1抗胰蛋白酶缺乏症等）、细菌感染以及充血性心力衰竭等相鉴别。
【治疗原则】
DILI的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。重型患者可选用N乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），总疗程不低于3日。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国CFDA最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞性或混合性DILI。有经验表明，轻、中度肝细胞损伤性和混合性DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟宾。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸。有报道腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。对肝窦闭塞综合征（SOS/VOD）早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。妊娠期DILI的治疗，除了停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性和（或）亚急性肝功能衰竭，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。
【随访及预后】
急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。
（董育玮 陆伦根）