溃疡性结肠炎
【概述】
溃疡性结肠炎是一种肠道非特异性慢性炎症性疾病，既往认为该病高发于西方发达国家，但近20年来亚洲各国的发病率均呈现出迅速上升的趋势。该趋势与半个世纪前的西方国家发病情况非常相似，因此推测这种现象可能与亚洲各国经济发展、生活环境变化相关。然而迄今为止，溃疡性结肠炎的发病机制尚未完全明确，根据现有的研究证据认为其可能由遗传、免疫、感染和环境等多因素共同参与。溃疡性结肠炎存在两个发病高峰，即20～25岁的年轻患者和50～60岁的中老年患者，但究竟为何存在“发病双峰”以及彼此之间是否存在发病机制上的差异仍有待进一步研究。溃疡性结肠炎的主要临床表现包括血便、黏液便、腹痛和里急后重感等，部分患者可有肠外表现如结节性红斑、葡萄膜炎、硬化性胆管炎等。上述症状缺乏特异性难以与其他肠道疾病相鉴别，故对于溃疡性结肠炎的诊断需进一步结合内镜、病理和影像学检查等综合判断。我国溃疡性结肠炎疾病表现与西方国家稍有差别：重症患者或全结肠型患者相对少见，大部分患者疾病活动度为轻中度，病变范围分布累及直乙结肠或左半结肠，因而我国溃疡性结肠炎患者中接受结肠切除术者较西方国家少见。此外，就我国南北地域分布而言，以北方地区重症溃疡性结肠炎更为多见，可能与北方地区生活环境、饮食习惯相关。总体而言，溃疡性结肠炎患者经积极治疗后手术率与死亡率较低，预后尚可。但病程超过8～10年的患者需警惕结肠炎相关性肠癌的发生。溃疡性结肠炎通常为终身性疾病，在疾病发展的不同阶段需不断进行治疗方案调整。现将溃疡性结肠炎诊治要点叙述如下。
【诊断要点】
溃疡性结肠炎诊断缺乏金标准，主要结合临床表现、内镜和病理组织学进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础上做出诊断。
1.临床表现 溃疡性结肠炎的病程多在4周以上。其中以血便和腹痛最为常见，80%～100%的患者因此就诊。部分患者可伴有皮肤、黏膜、关节、眼和肝、胆等肠外表现。在肠外表现中，除硬化性胆管炎与结肠炎相关性肠癌外，其他肠外表现均未报道与疾病活动度或预后相关。上述临床表现往往缺乏特异性，并不能以此与其他肠病进行鉴别。因此，对于该病的诊断尚需结合内镜、病理等其他检查方法。然而对于确诊的患者而言，临床症状是区分疾病活动度的重要评判标准，在溃疡性结肠炎Truelove and Witts评分标准中排便次数、便血程度、有无发热是区分疾病活动度的重要指标。临床医师可从病史询问中初步评判疾病严重程度并给予相应处理。
2.内镜检查 内镜检查是溃疡性结肠炎的主要诊断方法。在我国《炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》（以下简称共识意见）中详细描述了该病内镜下特点：在结肠镜下溃疡性结肠炎病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为：①黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失，黏膜充血、水肿、质脆、自发或接触充血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状。②病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡。③可见结肠袋变浅、变钝或消失，以及假息肉、桥黏膜等。此外，研究表明狭窄性病变在溃疡性结肠炎中较罕见，如果发现则提示克罗恩病或恶性肿瘤的可能性较大。
在临床工作中应重视对初诊患者进行肠镜检查与组织学活检，因初诊未经治疗的患者其肠镜表现具有重要的鉴别意义，因为一旦开始治疗，就可能使疾病特征变得模糊。例如原本弥漫性病灶可能变成片状分布，甚至发生直肠未受累的情况，而这种内镜表现可能本来在克罗恩病中更常见。目前用于评估溃疡性结肠炎内镜下严重程度的评分标准主要包括：Mayo内镜评分和UCEIS（ulcerative colitis endoscopic index of severity）。研究表明这两种评分系统的准确性较好，其中UCEIS在不同评分者中的一致性更高。值得一提的是，目前由于部分消化内科医师对溃疡性结肠炎的认识尚浅，在面对内镜诊断时存在“诊断过于宽泛”或“诊断过于谨慎”的误区。例如但凡内镜下所见“结肠溃疡”就等同于“溃疡性结肠炎”；或面对肠道溃疡性病变不知所措，即使有充分依据仍不敢进行诊断。这提示部分临床医师对溃疡性结肠炎的内镜诊断和鉴别诊断能力仍有待进一步提高。内镜检查不仅对初诊患者具有鉴别和诊断价值，对复诊患者的治疗效果评估及结肠炎相关性肠癌监测亦有重要意义。结肠炎相关性肠癌是溃疡性结肠炎的一种远期并发症，是溃疡性结肠炎致死的重要原因之一。因此目前我国共识意见推荐病程大于8年的患者应行肠镜复查，以确定当前的病变范围。如果为全结肠型患者，则从此隔年行肠镜复查，病程达20年以上者，每年行肠镜复查。如果为左半结肠型，则从发病15年后开始隔年行肠镜复查。合并硬化性胆管炎者，从该诊断确立开始每年行肠镜复查。通过肠镜检查对溃疡性结肠炎相关性肠癌“早诊断、早治疗”是降低溃疡性结肠炎死亡率的重要手段。
3.黏膜活检组织学检查 黏膜活检对于诊断和鉴别诊断疑似炎症性肠病的患者十分重要。对于初次内镜诊断评估患者或疑似炎症性肠病患者应于末端回肠以及结肠各段进行多段多点活检，并且病灶和病灶周围看似正常的组织均应取活检。溃疡性结肠炎患者组织学可见以下主要改变。
（1）活动期：①固有膜内弥漫性急慢性炎性细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞等，尤其是上皮细胞间中性粒细胞浸润及隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿。②隐窝结构改变：隐窝大小、形态不规则，排列紊乱，杯状细胞减少等。③可见黏膜表面糜烂、浅溃疡形成和肉芽组织增生。
（2）缓解期：①黏膜糜烂或溃疡愈合。②固有膜内中性粒细胞浸润减少或消失，慢性炎性细胞浸润减少。③隐窝结构改变：隐窝结构改变可加重，如隐窝减少、萎缩，可见帕内特细胞化生（结肠脾曲以远）。有学者认为，在溃疡性结肠炎患者的不同肠段，如结肠与直肠、左半结肠与右半结肠，组织学表现并不相同。帕内特细胞是特殊分化的小肠细胞，但在部分正常人中可出现于右半结肠，而左半结肠和（或）直肠黏膜中出现帕内特细胞则提示为炎症性肠病所致的慢性黏膜损伤。并且，炎症性肠病的内镜表现与组织学表现并不一定平行，有时达到内镜下“黏膜愈合”的患者，组织学检查仍提示存在活动性。“组织学缓解”可能是炎症性肠病治疗的终极目标。尽管在各项指南中均提及病理诊断在炎症性肠病诊断中的重要性，但目前我国临床医师依靠病理结果（尤其是内镜组织学病理）对炎症性肠病进行诊断的病例数仍寥寥无几。因此，我国需进一步加强病理医师对炎症性肠病的诊断能力，提高炎症性肠病的病理诊断率。
4.其他检查 影像学检查包括钡剂灌肠、腹部CT、小肠CT、小肠MR等，虽然上述检查无法直接明确溃疡性结肠炎诊断，但这些检查对鉴别诊断以及并发症的评估具有重要作用。小肠CT和（或）小肠MR能在一定程度上对溃疡性结肠炎和肠结核、克罗恩病、淋巴瘤等进行鉴别诊断。而腹部CT对溃疡性结肠炎的并发症如中毒性巨结肠、肠道穿孔、肠梗阻、腹腔感染等进行诊断。结合内镜与影像学检查对提高溃疡性结肠炎诊断率以及及时洞悉患者病情变化是十分有帮助的，内镜与影像学检查分别从“肠腔内”和“肠腔外”对疾病进行细致刻画，弥补了两种检查之间的不足。
迄今为止，尚无一种血清学标志物对溃疡性结肠炎具有较高特异性的诊断价值。既往认为溃疡性结肠炎患者可能出现ASCA（酿酒酵母抗体）阳性，但目前临床应用较少。近年来，粪钙卫蛋白对炎症性肠病的诊断价值广受重视，有学者甚至认为粪钙卫蛋白对炎症性肠病特异性的诊断价值堪比肠镜检查，即粪钙卫蛋白阳性患者被诊断为炎症性肠病的可能性较大。但粪钙卫蛋白并不能鉴别溃疡性结肠炎或克罗恩病，目前临床上对于粪钙卫蛋白主要用于预测疾病复发以及炎症性肠病的辅助诊断。其他血清学标志物如ESR、CRP等仅用于评估疾病活动程度。
其他一些检查如粪艰难梭菌检查、粪寄生虫检查、巨细胞病毒（CMV）检查等主要用于进行鉴别诊断以及明确是否存在导致疾病难治的因素。总之对溃疡性结肠炎的诊断应对病史、症状、实验室检查、内镜检查、影像学检查、病理结果等进行综合分析后方可得出结论。
【治疗原则】
1.传统药物治疗策略 氨基水杨酸类药物（SASP和5-ASA）、糖皮质激素以及免疫抑制剂是溃疡性结肠炎的传统治疗药物。该病往往采取“上阶梯式”的治疗方案，即氨基水杨酸类药物→糖皮质激素→免疫抑制剂。氨基水杨酸类药物是溃疡性结肠炎的基础一线用药，它能有效缓解临床症状，改善结肠黏膜炎症，对轻、中度溃疡性结肠炎有较好疗效。此外，对于病变范围较为局限的患者，如左半结肠炎或直乙结肠炎患者可加用灌肠剂和栓剂治疗以达到减少全身用药剂量的目的。值得指出的是，长期使用氨基水杨酸类药物治疗溃疡性结肠炎对结肠炎相关性肠癌具有化学预防作用。
对于足量氨基水杨酸类药物治疗2～4周症状仍控制不佳者，尤其是病变较为广泛者，应及时改用激素（按泼尼松0.75～1mg·kg-1·d-1）给药。并在症状缓解后缓慢减量。20%～30%溃疡性结肠炎患者会出现激素依赖或激素抵抗现象，对于此类患者可加用免疫抑制剂作为诱导或维持缓解用药。一般首选硫唑嘌呤作为维持缓解的免疫抑制剂，其他二线免疫抑制剂包括MTX、CTX、FK506等。硫唑嘌、呤起效较慢，通常需要2～3个月，欧美推荐剂量为1.5～2.5mg/（kg·d），而根据临床经验我国多数患者的耐受剂量大约为1mg/（kg·d）。硫唑嘌、呤的主要不良反应包括骨髓抑制和肝损伤，尤其当硫唑嘌呤与氨基水杨酸类药物联用时不良反应的发生率将增加，故用药期间需要严格监测患者血常规和肝功能变化。
2.重症溃疡性结肠炎治疗方案 重症溃疡性结肠炎往往来势凶猛，病情变化快。根据Truelove and Witts评分标准将每日血便＞6次、体温超过37.8℃、心率超过90次/min、血色素低于正常下限75%，同时ESR≥30mm/h的溃疡性结肠炎患者定义为重症患者。部分重症患者可由慢性复发型演变而来，而另一部分患者并无既往史而直接表现为暴发型。重症溃疡性结肠炎的一线治疗方案是首先甲泼尼龙40～60mg/d（或氢化可的松300～400mg/d）静脉用药，并于5日后评估疗效。若足量激素无效应及时进行“转换治疗”。转换治疗包括2种方式，即转换为环孢素或立即手术治疗。环孢素是一种强效免疫抑制剂，使用剂量为2mg/（kg·d），并且在使用期间推荐联合激素治疗，环孢素使用期间需监测血常规和肝、肾功能。环孢素平均起效时间为4日，在急性期中总有效率约为80%，经环孢素治疗后部分重症患者可暂时免于手术治疗。但根据研究表明环孢素长期疗效欠佳，据统计，2年内仍有20%～30%患者不能避免结肠手术。国外亦将英夫利西作为重症溃疡性结肠炎治疗的二线用药，多项RCT试验证实英夫利西能快速高效诱导缓解临床症状，促进肠道组织愈合，减少患者激素用量，降低住院率。但环孢素与英夫利西究竟哪一种方法更适合治疗重症炎症性肠病？目前认为在急性期两者之间无明显差异，而英夫利西具有较好的长期疗效。值得再次强调的是临床医师面对静脉激素治疗5日无效者应及时制订“转换”治疗方案，切勿因惧怕转换治疗带来的治疗风险而延误治疗时机。临床医师需要树立转换治疗概念，牢牢掌握好转换治疗的指征、禁忌证，治疗前充分与患者和家属沟通晓以利弊和风险。
3.外科手术 尽管溃疡性结肠炎内科治疗的目标之一是降低结肠切除率，但目前认为手术治疗亦是难治性或重症溃疡性结肠炎的有效治疗方案之一。外科手术的绝对指征包括重症患者合并穿孔、梗阻、脓肿、肿瘤等严重并发症，而相对手术指征则包括重症患者伴中毒性巨结肠以及环孢霉素连续使用7日无应答者。近年来，国外认为难治性溃疡结肠炎或者对药物治疗不耐受的患者亦可以接受手术治疗。回肠储袋肛管吻合术（IPAA）已成为需要接受结肠切除术的溃疡性结肠炎患者的手术治疗选择，IPAA可以达到根治溃疡性结肠炎的效果。择期手术较急诊手术成功率显著提高，因此在溃疡性结肠炎的治疗过程中，内外科医生应及时沟通来确定最合适的外科手术时机。随着诊疗水平的不断提高，在我国一些较为领先的炎症性肠病诊治中心对于溃疡性结肠炎的治疗内外科已经紧密结合。目前国内已有越来越多的外科医师积极参与到溃疡性结肠炎的治疗中，希望在不久的将来炎症性肠病外科治疗能获得更大的进步。
4.新技术 近年来白细胞成分去除疗法成为溃疡性结肠炎，尤其是难治性溃疡性结肠炎的治疗新方法。白细胞成分去除疗法又称选择性吸附粒细胞和单核细胞法，它是一种通过“吸附性血液净化器”将血液进行体外循环，选择性吸附去除血液中的粒细胞和单核细胞，达到缓解溃疡性结肠炎症状的一种全新疗法。因该技术去除了溃疡性结肠炎患者体内炎症因子，因此具有抗感染作用。该技术较传统治疗方案的优势在于不良反应小、疗效效果明确，尤其适合于轻中度难治性溃疡性结肠炎患者的诱导缓解和维持缓解治疗。该方法最早在日本应用，并取得一定疗效，目前已逐渐被其他各国接受和研究应用。该技术为难治性炎症性肠病患者提供了治疗新途径，但该技术的缺点在于治疗价格较为昂贵。
综上，大部分患者经过综合分析判断后能得出准确诊断，而对于一些较为疑难的病例可采取：分析→判断→治疗→评估→再治疗的策略。对于溃疡性结肠炎的治疗应注重综合治疗、内外科结合。
（顾于蓓 袁耀宗）