原发性胆汁性肝硬化
【概述】
原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种主要累及中年女性的慢性胆汁淤积性肝病，平均发病年龄约50岁，男女性别比约1∶9。原发性胆汁性肝硬化的病因及发病机制尚未完全阐明，可能与遗传和免疫因素有关。该病有家族聚集倾向，人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ型基因多态性是该病公认的遗传背景。病毒感染及药物通过分子模拟，导致机体免疫耐受丧失，产生针对胆管上皮的免疫破坏是其可能的发病机制。抗线粒体抗体（AMA）及其分型对原发性胆汁性肝硬化的诊断有重要价值。该病主要病理改变为肝内小胆管进行性非化脓性破坏伴门脉炎症性改变，组织学可分为4期：胆管炎期、胆管增生期、瘢痕期和肝硬化期。临床主要表现为慢性胆汁淤积，以乏力、瘙痒、黄疸等症状最为常见，生化检查以碱性磷酸酶（ALP）及γ谷氨酰转肽酶（GGT）升高较为明显。熊去氧胆酸是其首选治疗药物，终末期患者应考虑肝移植。
根据原发性胆汁性肝硬化的自然病程，可将其分为4期：肝功能正常无症状期、肝功能异常期、症状期、肝功能失代偿期。
【诊断要点】
原发性胆汁性肝硬化的诊断依据以下3项标准：①血清AMA阳性；②血清ALP升高；③肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。上述3项中符合2项即可确诊。
1.临床表现
（1）症状：约25%患者在诊断时可无任何症状，也可出现乏力、瘙痒、吸收不良（夜间腹泻、泡沫样大便、体重减轻）、骨质疏松等症状，其中以乏力最为常见，瘙痒出现最早。
（2）体征：早期可无体征，常见体征包括肝脾肿大、黄疸、皮肤异常（皮肤色素沉着、抓痕、黄斑、黄瘤），少数患者可出现角膜K-F环。其中肝大最为常见，约见于70%的患者，黄疸多在瘙痒后6个月到2年出现，少部分患者可与瘙痒同时出现。终末期患者可出现蜘蛛痣、腹水、外周水肿及颞肌和近端肢体肌肉萎缩。
（3）伴随疾病：原发性胆汁性肝硬化可伴随其他自身免疫性疾病，如硬皮病、甲状腺功能失调、干燥综合征、类风湿关节炎、炎症性肠病、肾小管性酸中毒等。
2.辅助检查
（1）生化检查：①最常见的典型血清生化异常为ALP及GGT显著升高（常高于正常值2～10倍），肝功能受损时可出现ALT及AST轻到中度升高，但上述血清酶学改变对预后判断价值不大。②血清胆红素早期一般正常，随着病情进展，可出现总胆红素水平升高，以结合胆红素为主，高胆红素血症提示预后不良。③晚期还可出现清蛋白水平下降及PT延长，提示预后不良。④可伴有血清胆固醇水平升高，但无特异性。
（2）免疫学检查：①血清AMA阳性是原发性胆汁性肝硬化重要的免疫标志，95%患者滴度大于1∶40。AMA有1～9九个亚型，其中M2亚型对原发性胆汁性肝硬化的诊断敏感性、特异性均超过95%，可以作为原发性胆汁性肝硬化的血清学诊断标志物。②其他免疫标志物：抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体、抗平滑肌抗体（SMA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗着丝点抗体、抗血小板抗体、抗组胺抗体等均可呈阳性。对于AMA及AMA-M2阴性的患者，进行ANA检测，尤其是原发性胆汁性肝硬化特异性ANA，如抗gp210、抗sp100检测阳性，具有较大价值。
（3）其他：原发性胆汁性肝硬化患者可出现血清免疫球蛋白升高，以IgM为主，IgA一般正常或降低，AMA阴性者可以IgG升高为主。
（4）肝组织学检查：用于证实诊断、评估病程，并判断疗效及预后。原发性胆汁性肝硬化典型的病理学改变为肝内小胆管进行性非化脓性破坏。
3.鉴别诊断 应注意与继发性胆汁性肝硬化鉴别。结石、胆道狭窄及肿瘤导致的继发性胆汁淤积常伴有肝内外胆管扩张，超声、CT等影像学检查有助于鉴别。此外，还需排除自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、肝结节病及药物性肝病导致的肝内胆汁淤积。
【治疗原则】
1.药物治疗
（1）熊去氧胆酸（UDCA）：是首选药物，也是迄今为止唯一确证有效的药物，认为可显著延长早、中期患者的生存期。一旦确诊原发性胆汁性肝硬化，应及早长期服用，建议终身服药。用法为0.25g，每日3次。近年来，有利用牛磺熊去氧胆酸替代UDCA的报道，认为两者疗效相当。
（2）糖皮质激素：不作为常规使用，仅用于原发性胆汁性肝硬化早期且UDCA疗效不佳或重叠综合征患者联合用药。初始剂量可给予泼尼松15～40mg/d，病情稳定后逐步减量至5～10mg/d，疗程不宜过长。
（3）其他药物：包括秋水仙碱、甲氨蝶呤、环孢素A、硫唑嘌呤、D-青霉胺等，副作用较大，疗效均不确切，不能常规使用。其中秋水仙碱及甲氨蝶呤可作为辅助用药，在UDCA疗效不佳时与UDCA联合应用。
（4）降脂药：近年来有研究发现UDCA疗效不佳的患者，联合降脂药能提高疗效，可作为原发性胆汁性肝硬化的辅助治疗药物。
2.对症治疗
（1）瘙痒：首选考来烯胺（消胆胺），如无效，可考虑抗组胺药物、纳洛酮等二线治疗，但疗效尚需进一步临床验证。
（2）骨质疏松：鼓励增加户外活动。可补充维生素D、钙剂并联合降钙素治疗，或给予二膦酸盐如阿仑膦酸钠、依替膦酸钠等治疗。
（3）脂肪泻：低脂饮食，适当补充消化吸收不依赖于胆汁酸的中链三酰甘油，伴干燥综合征者可补充胰酶。
3.肝移植 肝移植是终末期患者唯一有效的治疗方法，预计生存期小于1年、血清胆红素水平高于170µmol/L、食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、肝性脑病、肝肾综合征、严重瘙痒及骨质疏松患者应进行肝移植治疗。移植后5年生存率为60%～70%，有约17%移植后复发。
【预后】
原发性胆汁性肝硬化患者生存期与AMA滴度高低无关，而高胆红素血症、低蛋白血症、PT显著延长提示预后不良。未经治疗的无症状患者中位生存期10～16年；有症状者中位生存期7.5～10年。
（曾 欣 谢渭芬）