胰腺囊性肿瘤
【概述】
胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）主要包括浆液性囊性肿瘤、黏液性囊性肿瘤、导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）等。黏液性囊性肿瘤和IPMN有潜在或明显的恶性倾向。SPN一般为低度恶性，多数患者预后良好。浆液性囊性肿瘤一般多为良性，罕见恶变。
胰腺囊腺瘤根据囊腺瘤的形态、起源和生物学特征可分为浆液性囊腺瘤（SCN）和黏液性囊腺瘤（MCN）两个类型。SCN是最常见的胰腺囊腺瘤，在西方国家占32%～39%。SCN可进一步分为浆液性微囊性囊腺瘤（serous microcystic adenoma，SMA）和浆液性寡囊性囊腺瘤（serous oligocystic adenoma，SOA）两种病理类型。SMA在SCN中更为常见。SMA一般为良性，通常是单发，约有一半位于胰腺头部，病变常较大，平均约6cm大小。SOA又被称为浆液性巨囊性囊腺瘤（macro cystic serous cyst adenomas，MaSCA），其特征是囊的数目少，由少量大囊组成，形态学需要与MCN和分支胰管型IPMN（BD-IPMN）相鉴别。SOA较SMA少见，主要见于胰头部。SCN总体癌变率很低，局部血管、淋巴和神经的侵犯以及远处转移可作为SCN恶变的依据。MCN常为单发，大多见于胰腺体尾部，病变体积较大，呈单腔或多腔，囊腔较大（罕见微囊型MCN），由一层厚的纤维囊壁包裹，部分形成壁结节并突向囊腔，局部囊壁可见钙化。腔内可见分隔，腔内液体黏稠，偶呈水样或血性，一般不与胰管交通。上皮细胞层下的卵巢样间质为MCN特征表现，是诊断MCN的必要条件。
IPMN是起源于主胰管或其主要分支的一种分泌黏液的乳头状肿瘤。IPMN的肿瘤细胞为高柱状的富含黏液的上皮细胞，可伴有或不伴有乳头状突起，广泛侵犯主胰管和（或）主要分支胰管，造成囊性扩张。IPMN含有黏液囊性肿瘤所具备的卵巢基质，这一点将IPMNs与其他产黏液的胰腺囊性肿瘤区分开来。IPMN的特点有以下几点：①胰腺导管内大量的黏液产生和潴留；②乏特乳头部开口由于黏液流过而扩大；③主要在主胰管内发展和播散；④很少有浸润性的倾向；⑤手术切除率高及预后良好。
SPN是胰腺不常见的囊性或囊实性占位性病变，SPN在手术切除的胰腺囊性占位中约占4%。80%以上是女性患者，30～40岁多发。通常单发，胰腺各部位均可发病，体尾部更多见。确诊时瘤体多体积较大（平均直径9～10cm）。病灶多位于胰腺边缘部位，突出于胰腺轮廓之外。SPN多边界清晰，病变可呈实性、囊实性或囊性，囊性成分多由囊内出血和肿瘤组织退变坏死形成，约1/3可见钙化；少数SPN（尤其是较小的病变）主要呈实性。EUS-FNA诊断的准确性约为69%。
【诊断要点】
（1）多数SCN、MCN、SPN患者无明显临床症状，常在体检或因其他原因行影像学检查时偶然发现。SCN因为生长缓慢，直至囊肿增大至4cm以上时，部分患者可出现临床症状。其临床表现大多为非特异性症状，包括腹痛、腹胀、肿块、恶心、呕吐、腹泻、黄疸和体重减轻等。
（2）IPMN患者可有上腹部不适或疼痛（70%～80%）、恶心和呕吐（11%～21%）、背痛（10%）、体重减轻（20%～40%）、糖尿病、高淀粉酶血症及黄疸等。IPMN如为侵袭性，患者常有类似胰腺恶性肿瘤表现，如黄疸、疼痛、体重下降等不适。部分患者以急性胰腺炎、慢性胰腺炎为首发症状。相当一部分胰腺体尾部IPMN患者没有症状。
（3）CT、MRI检查是常用的胰腺囊性肿瘤诊断手段之一，CT平扫或增强可判断病灶大小、囊壁厚度、分隔及壁结节情况。直径≥4cm、囊壁不规则增厚、实性壁结节、周边钙化等常提示为恶性MCN。MRI与CT相比，在T2WI对于液体成分具有更清晰的呈现，另外MRI对软组织分辨率更高，同时能够更好地辨别囊腔内容物的特征。MRCP可以更好地显示病变与胰管的交通情况，但MRI难以很好地显示钙化。CT或MRI检查时还应注意观察是否有局部浸润及远处转移（肝脏和腹膜）征象。
（4）腹部超声作为传统的腹部影像学检查手段，可用于PCN的筛查，能够判断囊实性病变的位置、大小、囊腔分隔、囊壁结节等情况，超声造影术（contrast-enhanced ultrasound，CE-US）可提高PCN诊断准确率。经腹壁超声容易受胃肠道气体干扰，使敏感性降低。
（5）EUS结合内镜与超声技术，将超声探头置于内镜头端，使超声探头可以于胃腔内更近距离靠近胰腺囊性肿瘤病灶，能够更加清晰地显示病灶的分隔、壁结节等囊腔内结构以及血流情况。超声探头头端有水囊附着，因而EUS检查不受胃肠腔内空气影响，能够获得比体表超声更清晰的影像学图像。EUS还可结合细针穿刺抽吸技术（fine needle aspiration，FNA），EUS-FNA判断胰腺囊性占位良恶性的敏感性和特异性可达100%和89%。近年来，造影增强超声内镜（contrast-enhanced EUS，CE-EUS）及谐波造影增强超声内镜（contrast-enhanced harmonic EUS，CEH-EUS）发展迅速，进一步提高了EUS对PCNs的诊断能力及良恶性鉴别能力。
（6）细胞学诊断方法具有高度特异性，但敏感性相对较低。EUS-FNA可获取标本用于PCNs的细胞学或组织学诊断。EUS-FNA操作本身较为安全，并发症发生率低。应用新型穿刺针对囊壁进行穿刺活检，或EUS引导的细胞刷检用于细胞学检查结果优于标准FNA。现场细胞学更有助于判断是否获取了足量细胞标本，同时有助于提高诊断率。
（7）囊液淀粉酶和囊液肿瘤标志物检测，包括CEA、CA19-9、CA72-4、CA125等，被用于胰腺囊性肿瘤诊断。其中CEA被认为是鉴别黏液性及非黏液性PCNs最准确的标志物。囊液淀粉酶水平主要反映PCNs是否与胰管交通，尚无确切界值。SCN和MCN淀粉酶水平较低。以囊液淀粉酶水平＜250 U/L为界值，诊断SCN或MCN的敏感性约为44%，特异性约为98%。高水平淀粉酶见于IPMN，如IPMN囊液淀粉酶水平较低，应警惕恶性病变快速生长阻塞胰管的可能。
（8）ERCP是辨别囊性病变是否与主胰管交通最敏感的方法，SCN和MCN与主胰管不交通，而IPMN多与MPD交通。行ERCP时，约30%的IPMN患者可见黏液从扩张的“鱼嘴状”十二指肠乳头溢出，该表现对IPMN诊断具有特异性。ERCP结合腔内超声（intra ductal ultrasonography，IDUS）在IPMN术前肿瘤范围评估、术中切缘判定等较其他影像学方法准确性更高。ERCP结合经口胰管镜（peroral pancreatoscopy，POPS）可在视频探头直视下观察胰管系统，能更好地辨别累及胰管病变（如IPMN）的良恶性，并在内镜下对可疑恶性病变活检或收集胰液行细胞学检查。
（9）高水平K-ras基因活化对判断胰腺囊性病变的恶性具有96%特异性和37%敏感性。
（10）PET-CT及穿刺针引导激光共聚焦内镜技术（needle-based confocal laser endomicroscopy，nCLE）也应用于PCNs诊断。
【治疗原则】
1.外科治疗 PCNs行外科手术的目的包括明确诊断、提高长期生存率、缓解症状，术式包括保留胰腺的切除术（如去核术、中央胰腺切除术）、局部胰腺切除术（如胰十二指肠切除术、远端胰腺切除术）及全胰腺切除术。手术原则包括完整切除病变、适当清扫局部淋巴结、尽可能保留胰腺实质以及剩余胰腺的重建或引流。手术方式的选择取决于病变的位置、是否为多灶性病变、患者的全身状况、对生活质量的考虑（尤其是胰腺内、外分泌功能）以及各种术式的并发症及病死率等。
一般认为SCN无恶变倾向，为良性肿瘤，但可随时间延长而增大，＞4cm后其生长速度加快，可引起临床症状。SCN手术指征为：有临床症状、＞4cm及囊性病变性质不确定。浆液性囊腺癌需手术治疗，术后仍可长期生存。SCN一般不需清扫胰周淋巴结。MCN具有恶变倾向，建议采取肿瘤根治性切除术，切除范围应包括肿瘤两侧的部分胰腺，断端无肿瘤残留。可根据病变位置选择保留幽门的胰十二指肠切除术、节段性胰腺切除术或胰腺远端切除术等。由于恶性MCN的淋巴结转移率亦较低，通常不必清扫胰周淋巴结。
IPMN的手术治疗疗效优于胰腺导管腺癌。MD-IPMN、MT-IPMN以及有症状的BD-IPMN均建议手术治疗（除非有手术禁忌证）。MPD扩张5～9mm为MD-IPMN的“报警指征”之一，而对于无症状BD-IPMN者只需密切随访。因为BD-IPMN的恶变倾向相对较低。
手术范围取决于病灶部位和侵犯程度。对于胰头、胰颈及钩突的MD-IPMN通常行胰十二指肠切除术及淋巴结清扫术、体尾部IPMN行远端胰腺切除术等。如病灶为弥漫性累及全胰，或胰头IPMN蔓延至体尾部可行全胰切除术。如果术中冷冻切片显示切缘阳性（包括高级别异型增生），应考虑进一步切除以确保切缘阴性，必要时行全胰腺切除术。BD-IPMN可采用非解剖分区的局部切除、挖除及钩突切除等。对于低级别或高级别异型的IPMN，可选用腹腔镜切除术，如术中冰冻切片显示为恶变则须转开腹手术。术后病理显示侵袭性或切缘阳性可能需要再次手术。
尽管多数SPN没有症状，但由于其潜在恶性倾向，对于SPN主要采取手术治疗。手术方法取决于SPN病变部位，如肿瘤较小、包膜完整且与周围组织界限清楚可行局部切除术。根据病变位置可行保留十二指肠的胰头切除术、胰腺节段切除术、胰腺远端切除术。手术目标是获得阴性切缘，尽管大多数患者病灶局限，仍有10%～15%发生转移。转移部位包括肝脏、下腔静脉和脾脏等。对周围组织结构有明显侵犯者，应当予以扩大切除范围。SPN极少发生淋巴结转移，不必常规清扫胰周淋巴结。即使出现远处转移或复发，仍建议手术治疗。
2.非手术治疗
（1）EUS引导下注射消融术治疗：适用于IPMN及囊性病灶与主胰管不相通的情况，并且患者不愿外科手术治疗。消融方法可采用在EUS引导下于囊性病灶中注入无水酒精，或同时加用紫杉醇。EUS引导下注射消融术的常用药物有酒精、紫杉醇等，治疗目的为消融囊壁上皮细胞并消除或降低恶变风险。其适应证包括：①手术禁忌或拒绝手术的患者；②随访期间囊肿体积增加；③囊肿＞2cm、囊内小腔≤6个，且病变不与MPD交通。影响PCNs消融效果的因素包括囊壁厚度、囊内分隔及存在壁结节等。
（2）光动力疗法：光动力疗法（photo dynamic therapy，PDT）可治疗不宜手术的MD-IPMN患者，术中患者耐受性好，术后影像学及活检结果显示IPMN在PDT后消退，症状亦随之缓解。但IPMN与胰管交通者不宜行EUS引导下PDT，常需手术治疗。
（3）化疗及放疗：PCNs，尤其是MCN及IPMN可发展为浸润性肿瘤，甚至出现局部或远处转移。尽管多项研究表明，PCNs术前和（或）术后化、放疗前景令人期待，但其疗效及方案等尚存争议。亦有观点认为对巨大胰腺囊腺癌无法切除者可采用囊腔内置导管化疗，再行二期根治术。
（宛新建 赵 航）