一、特发性血色病
【概述】
特发性血色病（idiopathic hemochromatosis）也称遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH），是由于先天性铁代谢异常导致体内铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏等脏器造成靶器官结构及功能损害的疾病，全球发病率为0.15%～0.3%，男女比为2.2∶1，白种人居多，约1/10的白种人是血色病突变基因的携带者，我国相对少见。特发性血色病分为4种基因型，前三型均为常染色体隐性遗传，而第四型则为常染色体显性遗传。临床主要表现为皮肤色素沉着、肝大、糖尿病。铁沉积检测包括空腹转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，Ts）或血清铁蛋白与Ts联合检测、基因检测对该病有重要的诊断价值。目前尚无有效的根治疗法，一旦明确诊断应尽快减轻患者体内铁负荷，使体内铁含量达到正常或接近正常水平。
【诊断要点】
1.临床表现 特发性血色病的临床表现如下。
（1）典型临床三联征：①皮肤色素沉着：灰褐色或青铜色，全身分布，以暴露部位最明显，也可是口腔黏膜、眼结膜和眼睑缘色素沉着；②肝大：轻中度肿大，质地偏硬，早期肝功能可正常，后期可出现肝硬化的相关改变，发生肝硬化患者的肝癌发生率显著增高；③糖尿病：大多伴有糖尿病，20%患者可合并糖尿病血管及神经病变。
（2）其他系统临床表现：乏力，关节痛和（或）关节炎，性腺功能减退如性欲减退、毛发稀疏、睾丸萎缩，心脏病变如心律失常、心力衰竭，伴发肝癌或肝外恶性肿瘤。
（3）需要注意的是，在出现器官损害时铁沉积往往已达20g以上，铁沉积在10～20g时可处于无症状性铁过量，而铁沉积小于5g时属于无临床意义的铁沉积。
2.辅助检查 同时具备基因突变及铁过量沉积两方面证据方能诊断HH，仅有基因突变而缺乏铁过量沉积者诊断为HH基因变异携带者。确诊HH后还需评估靶器官损害程度，尤其是有无肝纤维化或肝硬化，以及有无并发肝癌或肝外恶性肿瘤。具体检查方法包括铁沉积检测、基因检测、肝活检以及影像学检查。
（1）铁沉积检测：Ts有较高的诊断价值。女性Ts＞50%、男性Ts＞60%时诊断HH的敏感性为92%，特异性为93%，阳性预测值为86%。适用于怀疑铁过量、年龄大于29岁，且一级亲属中有确诊HH患者的筛查；当Ts＞45%时需进一步检查。血清铁蛋白与Ts联合检测诊断HH的阴性预测值可高达97%；一般而言，Ts＜45%且血清铁蛋白正常的患者可排除该诊断。此外，在确诊HH患者中，血清铁蛋白≥1000µg/L是准确预测肝纤维化的指标。
（2）基因检测：Ts＞45%或血清铁蛋白升高的患者或一级亲属中有确诊HH的患者均需行基因变异分析。依据遗传学特征，HH分为4型，1型为血色病蛋白编码基因（HFE）相关，最常见为C282Y突变纯合子或杂合子；2型又称幼年型血色病，主要在青少年发病，主要是血幼素（HJV）基因和hepcidin（HAMP）基因变异；3型是转铁蛋白受体（TfR）2基因突变，多以中年发病，男性居多；4型是FPN基因变异。
（3）肝活检：在基因检测出现前，肝活检是HH诊断的金标准，如今肝活检的作用主要在于评估病情及预后。检测内容包括HE以及Masson染色、铁的定量检测、铁含量（hepatic iron concentration，HIC）检测、肝铁指数（hepatic iron index，HII=HIC÷年龄）。其中，HIC是评价肝铁沉积的首选指标，HII反映铁沉积速度。
（4）影像学检查：CT和MRI扫描可发现中、重度的铁过量，在疾病早期可无异常表现。对于肝硬化患者可筛查有无并发HCC，后者占HH相关死亡的30%。
3.鉴别诊断 主要与继发性铁负荷过多相鉴别。后者主要是铁利用障碍或伴有红细胞无效生成的贫血性疾病，诸如慢性再生障碍性贫血、铁幼粒细胞性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血。此外，反复输血、迟发性血卟啉病、酒精性肝病、遗传性运铁蛋白缺乏症也能导致铁负荷过多。鉴别主要依据病史、家族史以及基因检测。
【治疗原则】
治疗效果取决于是否早期诊断和及时有效地纠正铁过量沉积。基本治疗原则如下：①减少体内过剩的铁负荷；②防止肝脏及其他脏器损伤；③晚期HH患者应保护受损脏器功能，防止器官功能衰竭及并发症；④失代偿期肝硬化患者应考虑肝移植。
目前主要治疗方法包括一般治疗、放血疗法、螯合剂祛铁以及肝移植。
（1）一般治疗主要是低铁饮食以及低糖饮食。
（2）放血疗法是早期HH首选治疗方法，适用于无症状但铁代谢指标异常的C282Y纯合子患者以及肝铁含量升高可能造成肝损伤的HH患者，可显著降低严重并发症发生率及远期死亡率。放血治疗分为初始阶段和维持阶段，初始阶段每周放血1～2次，每次1个单位，监测血清铁蛋白水平，当＜50µg/L则进入维持阶段，频率可个体化调整使得血清铁蛋白水平维持在25～50µg/L，终身维持治疗。当血清铁蛋白水平低于25µg/L时，提示缺铁，需暂停放血治疗。治疗期间需避免补充维生素C，若同时接受铁螯合剂治疗则每日摄入维生素C不应超过200mg。此外，心律失常和心肌病是铁过量状态最常见的猝死原因，放血治疗中该类并发症的风险会增加，需要有相应的预防和治疗措施。
（3）螯合剂清除铁的清除速度较放血疗法慢，适用于放血疗法的禁忌者或伴有贫血、严重低清蛋白血症的患者。常用药物为去铁胺，0.5g加入250ml的5%葡萄糖注射液缓慢静滴，或用5ml生理盐水溶解后在脐周皮下注射，每周应用5～6日，可出现心动过速、低血压及胃肠道反应等副作用。维生素C口服可增加排铁效果，最大剂量为200mg/d。
（4）肝移植适用于终末期肝病患者，但存活率较其他病因肝移植患者低，原因与肝外铁离子沉积有关，肝移植后的死亡原因为感染和心血管并发症。