自身免疫性肝炎
【概述】
自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）是一种由异常免疫反应介导的主要针对肝细胞的进行性肝脏炎症性疾病，多见于40岁以上女性，男女比例约为4∶1，可发生于世界范围内任何种族和地区，曾被认为是少见病。近年来随着检测技术的进步，发现该病并非罕见，发病率超过1∶10000。自身免疫性肝炎的病因及发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、病毒感染、药物、环境等因素有关。人类白细胞抗原（HLA）多态性是自身免疫性肝炎主要的遗传易感因素，补体等位基因C4AQ0和HLA单体型B8、B14、DR3、DR4、Dw3与其病程进展相关。外来抗原和自身抗原间发生分子模拟，导致机体对自身肝组织的耐受性丧失，诱发自身抗原驱动的细胞介导的细胞毒性或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，引起肝细胞损伤是其可能的机制。自身免疫性肝炎可隐匿性或急性起病，甚至少部分患者表现为急性暴发性肝炎，以高γ球蛋白血症、血清抗体阳性和界面性肝炎为特征，诊断需排除慢性病毒性肝炎等其他肝病，终末期患者可考虑肝移植，移植后仍有复发可能。
【诊断要点】
1.临床表现 多数患者起病隐匿，部分患者诊断时已发生肝硬化；约30%患者表现为急性肝炎；10%～20%无明显症状，仅在生化筛查时意外发现血清转氨酶水平升高。
（1）症状：最为常见的症状为嗜睡、极度疲劳不适，也可出现厌食、恶心、乏力、体重减轻、腹部不适或上腹痛、皮疹、关节痛、肌痛、鼻衄等症状，20%患者有发热，部分患者可出现肝性脑病。一般无瘙痒，严重瘙痒不符合本病。
（2）体征：体检可发现肝脾肿大、黄疸、腹水、周围性水肿、蜘蛛痣等，其中肝肿大及黄疸是最常见的体征。
（3）合并疾病：超过40%患者可伴有至少一种肝外自身免疫性疾病，如：甲状腺疾病（桥本甲状腺炎、Grave病）、类风湿关节炎、糖尿病、干燥综合征、多肌炎、特发性血小板减少症、风疹、Addison病、炎症性肠病、肾小管性酸中毒等，其中以甲状腺疾病和类风湿关节炎最为常见。
（4）重叠综合征：同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），可见自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠、自身免疫性肝炎-原发性硬化性胆管炎重叠等。
2.辅助检查
（1）生化检查：①典型的血清生化异常包括血清转氨酶（AST、ALT）及胆红素不同程度升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（GGT）正常或轻度升高，可伴清蛋白水平下降及凝血酶原时间（PT）延长。但血清转氨酶水平并不精确反映肝脏炎症情况，转氨酶及胆红素水平正常不排除自身免疫性肝炎的诊断。② IgG升高导致的高γ球蛋白血症是自身免疫性肝炎特征性的血清学改变之一。它不仅有助于自身免疫性肝炎的诊断，对评价治疗应答及指导停药均有重要作用，但有5%～10%患者IgG水平处于正常范围内。③血清铜、铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶水平正常。
（2）免疫学检查：大多数自身免疫性肝炎患者可存在一种或多种高滴度自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、1型肝肾微粒体抗体（LKM-1）、抗肌动蛋白抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）、抗肝细胞胞质抗体（LC）等。其中ANA阳性最为常见，70%～80%患者阳性，呈异质性。值得注意的是，自身抗体缺乏特异性，也可出现在其他肝病中。按照检出的自身抗体不同，将自身免疫性肝炎分为三型：1型为ANA、SMA阳性；2型为LKM-1阳性；3型为SLA/LP、LC阳性。
（3）肝组织学检查：能精确评价肝脏炎症程度及纤维化分期，并有助于排除其他肝病。自身免疫性肝炎的特征性组织学改变为界面性肝炎，伴肝细胞碎屑样坏死、淋巴浆细胞为主的致密淋巴细胞在汇管区及其周围和界面旁的浸润。但上述组织学改变也可发生在其他肝病，无特异性。
3.诊断标准 可采用描述性诊断标准（表4-2）。
表4-2 自身免疫性肝炎描述性诊断标准
4.鉴别诊断 诊断自身免疫性肝炎需排除其他疾病如：①丙型病毒性肝炎：抗HCV、HCVRNA阳性；②非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：通常存在胰岛素抵抗、腹型肥胖、体重指数上升等表现，组织学表现为大泡性脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症、窦周纤维化；③药物性肝病：需鉴别药物诱发的自身免疫性肝炎（DIAIH）和药物性肝病。90%的DIAIH由呋喃妥因和米诺环素诱发；而药物性肝病无自身免疫现象，停药后肝损害可恢复正常。
【治疗原则】
1.治疗指征 自身免疫性肝炎免疫抑制治疗的指征包括：①血清ALT或AST水平高于10倍正常值上限（ULN）；②血清ALT或AST水平高于5倍ULN，且γ球蛋白至少高于2倍ULN；③肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现。
无症状，仅实验室和组织学轻度异常的成年患者可考虑免疫治疗，但提倡方案个体化并权衡利弊；也可密切随访（每3～6个月随访一次）。
存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）者或已知不能耐受泼尼松者、无明显症状的肝硬化患者，除非病情严重、疾病进展加剧，一般不予免疫抑制治疗。
儿童患者，无论临床症状严重与否，一旦确诊，应立即启动免疫抑制治疗。
2.治疗方案
（1）免疫抑制治疗：①泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松初始剂量30mg/d，并于4周内逐步减量至10mg/d；硫唑嘌呤剂量50mg/d维持治疗，用药注意个体化。②泼尼松单药治疗：初始剂量40～60mg/d，并于4周内逐步减量至20mg/d。泼尼松龙、布地奈德等可替代泼尼松，但布地奈德不适用于肝硬化患者。③治疗失败者建议采用大剂量泼尼松（60mg/d）单药或泼尼松（30mg/d）联合较大剂量硫唑嘌呤（1～2mg·kg-1·d-1）治疗。也可考虑换用环孢素、他克莫司、6-巯基嘌呤或吗替麦考酚酯等二线治疗药物。较大剂量硫唑嘌呤治疗期间应注意加强血常规检测（至少每2周一次）。不能耐受者应减量或停用。免疫抑制治疗至少维持3年，达到完全生化应答（ALT或AST、总胆红素、γ球蛋白或IgG水平降至正常范围内）、肝组织学恢复正常、无炎症活动表现的患者，可考虑停药。
（2）辅助治疗：①维生素D及钙剂：中年女性患者应予补充，以防止骨质疏松。②羟乙膦酸、阿仑膦酸：适用于有症状的骨病者。
（3）肝移植：肝移植是终末期患者的有效治疗手段，移植后5年生存率超过90%，但有移植后复发的报道。
【随访及预后】
自身免疫性肝炎患者需每3～6个月检测一次血清ALT、AST、胆红素和γ球蛋白或IgG水平。免疫抑制治疗患者需注意药物不良反应发生。
自身免疫性肝炎患者预后主要取决于炎症活动程度、肝组织学改变。有少部分（13%～20%）患者可自行缓解。血清ALT或AST水平高于10倍ULN，或血清ALT或AST水平高于5倍ULN且γ球蛋白高于2倍ULN；肝组织学检查存在桥接样坏死或多小叶坏死表现者及肝硬化患者死亡率高。炎症活动不明显及肝组织学检查仅存在汇管区肝炎者死亡率低。治疗者较未治疗者平均寿命显著延长，治疗后完全缓解者的寿命与普通人群相似。此外，有研究发现HLA-DR3阳性者较HLA-DR4阳性者预后差。
（曾 欣 谢渭芬）