二、内生致热原
内生致热原（endogenous pyrogen，EP）是指在发热激活物作用下，由机体产EP细胞合成、释放的致热性细胞因子。它们可直接作用于体温调节中枢引起发热。
（一）EP的种类与性质
具有致热性的细胞因子种类繁多，最早由Beeson于1948年发现，截至目前被确认与人类发热性疾病有关的EP有以下四种。
1.肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一种主要的EP，可分为TNFα和TNFβ两种亚型。其中TNFα主要由单核-吞噬细胞分泌。此外，内皮细胞、中性粒细胞、肥大细胞等亦能分泌TNFα。TNFβ主要由活化的T淋巴细胞分泌。TNF不耐热（70℃30 min即可失活），但有很强的致热性，如给家兔、大鼠等的脑室或静脉内注射TNF可引起明显的发热反应。同时，还可产生许多生物学效应（如增强吞噬细胞杀菌、杀肿瘤细胞的活性，激活破骨细胞加速骨质脱钙分解等）。通常，能强烈诱导TNF产生的外致热原是葡萄球菌、内毒素等。
2.白细胞介素-1
白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）主要来源于单核-吞噬细胞，其次为内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞等。它是一种分子量为17 kD的多肽类物质，不耐热（70℃ 30 min即可失活），可分为IL-1α和IL-1β两种亚型，通过作用于相应的受体而产生致热效应。由于体温调节中枢邻近的下丘脑外表区域IL-1受体分布密度最大，故IL-1的致热性很强，给实验动物（家兔、大鼠）静脉注射微量IL-1就可引起典型的发热反应，且并不因注射的次数而产生耐受性。
3.白细胞介素-6
白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）由单核-吞噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞及内皮细胞等分泌，是一种分子量为21 kD的糖蛋白，可引起多种动物发热，但致热作用较TNF和IL-1弱。它还具有促B淋巴细胞增殖、分化和IgG合成等生物学效应，主要受ET、IL-1、TNF、病毒等的诱导而产生。(https://www.daowen.com)
4.干扰素
干扰素（interferon，IFN）主要由T淋巴细胞、成纤维细胞和白细胞产生、分泌，是一种具有多种亚型的蛋白质，不耐热（60℃ 40 min即可失活），除有抗病毒、增强TNF和提高NK细胞活性的作用外，还可导致人和动物产生发热反应。由于IFN在机体受病毒感染后明显增多，故被以为是病毒感染性发热的一种重要的EP。
（二）EP的产生和释放
EP的产生和释放是一个复杂的细胞信号传导和基因表达的调控过程，具体包括以下两个环节。
1.产EP细胞的激活
凡产生和释放EP的细胞统称产EP细胞（如单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等），它们均可与发热激活物如脂多糖（LPS）结合而被激活，但激活的方式依细胞类别而异。①在上皮细胞和内皮细胞，LPS与血浆中LPS结合蛋白（LBP）结合生成复合物，接着LBP将LPS转移给可溶性sCD14，继而形成LPS-sCD14复合物并作用于相应的细胞受体，使细胞活化。②在单核-吞噬细胞，LPS与LBP先形成复合物，再与细胞表面的mCD14结合，生成三重复合物以启动细胞内激活。较大剂量的LPS可直接将单核-吞噬细胞激活。
2.EP的产生和释放
经过上述两种途径激活的产EP细胞，可能要借助一种跨膜蛋白（TLR）的协助将LPS信号通过有关的信号转导途径（与IL-1受体活化的转导途径相似）转入细胞内，从而激活核转录因子，使致热性细胞因子（如TNF、IL-1、IL-6等）的基因表达启动，EP合成增多，受相应刺激时释放入血而产生致热效应。