肝脏细胞与肝功能障碍
肝脏是由肝实质细胞（即肝细胞）和非实质细胞所构成。肝非实质细胞包括肝巨噬细胞即枯否细胞（Kupffer细胞）、肝星状细胞即储脂细胞、肝脏相关淋巴细胞即Pit细胞，以及肝窦内皮细胞。
肝脏是人体内最大的实质性器官，具有分泌、排泄和生物转化等重要功能，不仅在糖类、脂类、蛋白质、维生素和激素等物质代谢中有重要作用，同时还有调节机体血容量、维持体液平衡和免疫吞噬等作用。肝脏细胞受到各种病因的严重损害，其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能出现严重障碍，导致机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全（hepatic insufficiency）。一般将肝功能不全晚期称为肝功能衰竭（hepatic failure），最终几乎均发生肝性脑病（hepatic encephalopathy）。
现将肝脏各种细胞异常导致肝功能障碍的机制分述如下。
（一）肝细胞损害与肝功能障碍
肝细胞是完成肝脏功能的主要细胞。肝细胞可合成许多种蛋白质，如白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、脂蛋白、补体蛋白以及多种载体蛋白等；合成胆汁及胆红素；参与脂类与激素的代谢和生物转化等。机体从肠道吸收的有害物质或代谢过程中产生的某些有毒产物也经肝细胞解毒。此外，某些药物的代谢也需肝细胞的参与。肝细胞的损害可导致肝脏功能障碍，表现如下。
1.代谢障碍
（1）糖代谢障碍：肝脏为调节血糖浓度的主要器官，可通过糖原的合成和分解、糖异生和其他单糖的转化等维持血糖浓度的恒定。肝糖原是血糖的主要来源，肝细胞的功能障碍可导致低血糖。其机制可能与下列因素有关。①受损肝细胞内质网葡萄-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍。②肝细胞大量死亡可使肝糖原储备明显减少。③肝细胞灭活胰岛素功能降低，可使血中胰岛素含量增加，出现低血糖。个别肝功能障碍患者可出现糖耐量降低。
（2）蛋白代谢障碍：主要是低蛋白血症。肝脏中氨基酸占总代谢库的10%，其代谢很旺盛。肝对血中氨基酸浓度相对稳定有重要作用。近31种血浆蛋白是在肝细胞合成，特别是白蛋白，每天合成约12 g，肝细胞的大量死亡和肝细胞的代谢障碍使白蛋白合成减少，产生低蛋白血症，一方面，出现血浆胶体渗透压的降低，导致水肿、出现腹腔积液；另一方面，白蛋白的运输功能也受到影响。此外，缺少造血原料，导致贫血；凝血因子合成减少，造成出血倾向；应激时急性反应蛋白的产生不足，使机体的防御功能下降；合成多种运载蛋白功能障碍（如运铁蛋白、铜蓝蛋白等），也可导致相应的病理改变。
（3）脂类代谢障碍：肝细胞在脂类代谢过程中发挥重要的作用。肝脏通过合成极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，将其合成的三酰甘油、磷脂及胆固醇分泌入血。但肝功能障碍时，肝内脂肪运输障碍而出现脂肪肝。肝脏对胆固醇的形成、酯化及排泄也有重要作用，胆固醇在肝内经酯化生成胆固醇酯，从而提高胆固醇的转运能力。肝功能不全时，因胆固醇酯化障碍，胆固醇酯与胆固醇的比值降低。由于肝脏将胆固醇转化为胆汁酸的能力下降，血中胆固醇总量升高。此外，胆汁酸盐有助于脂类的消化与吸收，肝功能不全时，由于胆汁分泌减少引起脂类吸收障碍，患者可出现脂肪泻、厌油腻食物等。
2.水、电解质及酸碱平衡紊乱
（1）水肿：严重肝功能不全患者常有体液的异常积聚，被称为肝性水肿（hepatic edema）。主要表现为腹腔积液。发生机制如下。
①血浆胶体渗透压降低：肝功能降低，白蛋白合成减少，血浆胶体渗透压降低，导致组织液生成增多。
②门脉高压：肝硬化时，肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生，压迫门静脉分支，导致门静脉高压；另外，肝内肝动脉-门静脉间异常吻合支的形成，使动脉血流入门静脉，也可使门静脉压增高。门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，液体漏入腹腔增多，产生腹腔积液。
③淋巴循环障碍：肝硬化时，肝血窦内压升高，由于肝窦壁通透性高，因而包括蛋白在内的血浆成分进入肝组织间隙，超过淋巴回流的代偿能力，则从肝表面漏入腹腔，形成腹腔积液。
④钠水潴留：醛固酮和抗利尿激素灭活减少，可引起钠水潴留。
（2）低钾血症：肝硬化等肝病晚期患者出现大量腹腔积液后，有效循环血量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统；肝细胞损伤又使醛固酮灭活减少，导致醛固酮增多，使肾排钾增多而致低钾血症。
（3）低钠血症：有效循环血量减少引起抗利尿激素分泌增加，而肝功能障碍又使其灭活减少，使肾小管重吸收水增多，可造成稀释性低钠血症。由于细胞外液渗透压降低，水进入细胞内，导致细胞内水肿，脑细胞水肿可产生中枢神经系统功能障碍。
（4）碱中毒：血钾降低，使细胞外氢离子进入细胞内，导致代谢性碱中毒。肝功能不全时常合并低氧血症、贫血及高氨血症，这些因素可导致过度换气，引起呼吸性碱中毒。
3.胆汁分泌和排泄障碍
胆红素的摄取、运载、酯化、排泄等功能均由肝细胞完成。肝细胞损害，可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积症。
体内的血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等均为含血红素的蛋白质，其分解可产生胆红素。其中衰老红细胞破坏后产生的胆红素占80%～85%，成为体内胆红素的主要来源。机体内的衰老红细胞膜发生变化，可被单核吞噬细胞识别并吞噬，在吞噬细胞内分解为珠蛋白和血红素，其中珠蛋白分解为氨基酸，可被重新利用。而血红素则在细胞内质网的血红素氧化酶（heme oxygenase）的作用下，生成胆绿素。胞液中的胆绿素在胆绿素还原酶作用下，生成非酯型胆红素，透过细胞膜而进入血液，在血液中主要与血浆白蛋白结合为复合物而运至肝脏。经肝细胞膜上的载体摄入胞内，再与胞浆中的Y蛋白，即谷胱甘肽S-转移酶（glutathione Stransferase，GST）结合，被转运至内质网。在内质网的胆红素-UDP葡萄糖醛酸基转移酶（bilirubin UDP-glucuronyl transferase，bilirubin-UGT）的作用下被酯化。酯型胆红素与胞浆中的GST结合再运往肝细胞的毛细胆管侧的胞膜处，经载体排泄入毛细胆管中。由于遗传、病毒、药物及毒物等原因使肝细胞对胆红素的摄取、运载、酯化和排泄等任一个环节功能障碍时，均可产生高胆红素血症（hyperbilirubinemia）或黄疸（jaundice或icterus）。
肝细胞也通过各种载体摄入、运载和排泄胆汁酸。肝细胞对机体内的异物或废物进行解毒，并排至体外，其主要的排泄通路是随着胆汁流，排入十二指肠，最后从粪便排出。随胆汁排出的主要有胆汁酸、酯型胆红素、胆固醇、卵磷脂等。胆汁酸是胆汁流的重要驱动力。一旦胆汁酸排入毛细胆管内，Na+随即移入毛细胆管，产生渗透压差，使水进入毛细胆管内。这称为胆汁酸依赖性胆汁流（bile acid-dependent flow）。胆汁酸依赖性胆汁流障碍时可致肝内胆汁淤滞性黄疸。此外，胆汁酸也促进脂溶性维生素和胆固醇在消化道的吸收和在胆汁中的分泌。肝内胆汁酸浓度过高将损害肝细胞，因此，肝细胞存在相应的载体将胆汁酸不断排出。当肝细胞对胆汁酸摄取、转运和排泄功能障碍时，将导致肝内胆汁淤积。
4.凝血功能障碍(https://www.daowen.com)
绝大多数凝血因子由肝细胞合成，重要的抗凝物质如蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ等也由肝细胞合成，肝细胞还合成纤溶酶原、抗纤溶酶等。此外，很多激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等也由肝细胞清除，这些足以说明肝细胞在凝血与抗凝过程中的重要性。肝功能严重障碍可诱发DIC。
5.生物转化功能障碍
（1）药物代谢障碍：很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细胞也降低了对药物的代谢能力，药物的毒、副作用增加，易发生药物中毒。肝细胞功能障碍所致的血清白蛋白减少使血中游离型药物增多，药物在体内的分布、代谢及排泄等发生变化。此外，肝硬化时，侧支循环建立，可使药物绕过肝脏而免于被肝细胞代谢。因此，肝病患者用药要慎重。
（2）解毒功能障碍：肝细胞损害可致解毒功能障碍，特别是来自肠道的有毒物质，如氨、胺类、γ-氨基丁酸等不能在肝脏进行生物转化而蓄积于体内，可引起中枢神经系统功能障碍，甚至发生肝性脑病。
（3）激素灭活减弱：肝细胞在激素灭活过程中有重要作用，肝细胞受损后，可引起激素的灭活功能障碍，必定造成内分泌功能紊乱，出现一系列临床表现。如胰岛素的灭活减弱，在低血糖和肝性脑病的发病中有重要作用。醛固酮、抗利尿激素的灭活减弱，在水肿的发病中有重要作用。雌激素灭活减弱，女性患者可产生月经失调、闭经、不孕等，男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、乳房发育等表现。此外，雌激素过多引起小动脉扩张，患者可出现蜘蛛痣、肝掌。
（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症
Kupffer细胞是肝窦内的巨噬细胞，约占全身巨噬细胞的80%。它来源于骨髓及血液中的单核细胞，约占肝细胞总数的11%。Kupffer细胞在吞噬、清除来自肠道的细菌、病毒及异物等方面起着重要作用，并参与清除衰老、破碎的红细胞，也参与监视、抑制、杀伤肿瘤细胞。它在抗原提呈、T淋巴细胞增殖等方面也具有重要作用。在一定条件下，Kupffer细胞还会产生一系列生物活性物质和多种细胞因子，在肝细胞的损害和肝功能障碍中有重要作用。
1.Kupffer细胞被激活，可损害肝细胞，促进肝功能障碍
Kupffer细胞在吞噬细菌或菌体成分后，借助于受细菌激活的活性氧等杀菌，但同时也可以损害肝细胞。
Kupffer细胞可产生多种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等。TNF-α是Kupffer细胞产生的重要的细胞因子，有细胞损害作用。TNF-α以三聚体形式存在，它与肝细胞膜上的TNF受体1（TNFR1）结合后，诱导肝细胞凋亡。TNF-α、IL-1还可通过旁分泌作用，诱导肝细胞的NO产生，NO可抑制肝细胞的蛋白质合成；还可使肝细胞产生IL-8增多。IL-8作为一种高分子的趋化性蛋白，可使炎症细胞如粒细胞、单核吞噬细胞等聚集在肝脏，并使其激活，诱导活性氧等产生增多。这样，细胞因子在肝损害中形成恶性循环。
此外，Kupffer细胞释放组织因子，引起血液凝固，造成肝微循环障碍，也可间接引起肝损害。
2.Kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症
严重肝病、肝硬化时，大量侧支循环的建立，可使来自肠道的内毒素绕过肝脏，不能被Kupffer细胞清除；此外，严重肝病时肠黏膜屏障功能障碍，这些均使内毒素入血增加。此外，由于严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、胆红素等可使Kupffer细胞功能抑制，对内毒素清除减少，因此，严重肝病时可出现肠源性内毒素血症。
（三）肝星形细胞与肝纤维化
肝星形细胞即储脂细胞，约占肝细胞总数的5%，存在于肝脏的Disse腔。细胞质中有很多脂肪滴，其中含有酯型维生素A（占体内维生素A的80%～90%）。该细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径发生变化以调节肝窦血流。
在正常肝脏，星形细胞处于静止期，当肝脏受损后，在坏死灶内及周边区的星形细胞被活化，星形细胞的激活与肝纤维化有直接关系。星形细胞激活后，其形态和功能发生很大变化，主要表现如下。①胞内脂肪滴消失，维生素A减少。②活化的星形细胞高度表达平滑肌α肌动蛋白，具有肌细胞的特征，即向肌成纤维细胞（myofibroblast）转化。③活化的星形细胞内蛋白质合成旺盛，因细胞内肌动蛋白细丝合成增加，细胞的收缩能力增强。④星形细胞激活后合成大量的Ⅰ型胶原，使细胞外基质由正常时以Ⅲ、Ⅳ型胶原为主变成以Ⅰ型胶原为主。激活的星形细胞DNA合成增加、增殖活跃，这些增殖的细胞使细胞外基质的产生进一步增多，这是导致肝纤维化的主要原因。⑤星形细胞激活后，细胞外基质的分解酶——基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达降低，而该酶阻断剂——金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的表达增强。这一变化也促进了肝纤维化。⑥星形细胞通过自分泌和（或）旁分泌产生的很多细胞因子在肝纤维化中也有重要作用，这些因子主要有转化生长因子（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、内皮素（ET）和血管内皮生长因子（VEGF）等。
应当指出，肝纤维化虽然最终可导致肝硬化，但它也是对因坏死而脱落的肝组织的修复，因此，实际上也是一种代偿反应。
（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍
肝窦内皮细胞是覆盖肝窦表面的细胞，占肝脏细胞总数的13%。与一般血管内皮细胞同样，它也产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白（thrombomodulin）表达低下，故其抗凝活性也低。因此，与一般毛细血管内皮相比，易产生凝血。肝窦内皮细胞缺乏基底膜，该细胞镜下可见很多100 nm的小孔，并聚集成筛板，这些小孔受肌球-肌动蛋白系统的调节，借助于小孔，物质可由窦内向Disse腔移动，从而调节血液、肝细胞间的物质交换。
慢性肝病时肝窦内皮细胞的形态和功能均可发生变化，在形态上可见小孔变小、数量减少，内皮细胞下基底膜形成，这些改变可使肝脏微循环障碍，影响肝细胞的营养和气体交换，造成肝细胞缺血缺氧，进一步加重肝细胞损害和肝功能障碍。
（五）肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）与肝功能障碍
肝脏相关淋巴细胞（liver-associated lymphocytes，LAL）也称Pit细胞、肝大颗粒淋巴细胞，约占肝脏细胞总数的0.5%。它是黏附在肝窦壁的淋巴细胞，其特征是有致密颗粒和杆状核心小泡，致密颗粒由粗面内质网合成，其中含有穿孔素、颗粒酶、蛋白聚糖分子等物质。而小泡的核心中可能含有强杀伤性物质。LAL具有NK活性和抗体依赖细胞毒性作用。它可以杀伤和溶解靶细胞，也可诱导靶细胞凋亡，在防止肝脏肿瘤细胞的出现和增殖方面具有重要作用。慢性肝炎时，LAL可通过黏附分子的作用黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，从而杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损害。
总之，各种病因作用于肝脏后，除了直接损害肝细胞外，也激活了其他非实质肝细胞。通过肝脏的各种细胞的自分泌和（或）旁分泌作用，激活了细胞因子网络，有些细胞因子还可吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增殖、激活，释放更多的细胞因子参与对肝脏的损害，最终导致肝功能障碍。因此，细胞因子对肝细胞损害和肝功能障碍造成了恶性循环。其中Kupffer细胞及其释放的细胞因子起到十分重要的作用，其释放的TNF-α往往是引起其他细胞激活的始动因子。而且，Kupffer细胞通过抗原提呈作用，可使免疫系统激活，其中CTL可直接杀伤感染病毒的肝细胞。