肝性脑病的发病机制
肝功能严重障碍可导致蛋白质、糖、脂肪的代谢障碍，产生诸如氨、酚、硫醇及氨基酸的不平衡等；此外，来自肠道的某些有毒物质如胺等，由于肝脏的解毒功能障碍或经侧支循环绕过肝脏而入血，这些物质通过血脑屏障进入脑内，干扰脑的代谢和功能，导致肝性脑病的发生。肝性脑病时脑内并无明显的特异的解剖结构的变化。因此，目前普遍认为，肝性脑病主要是由于脑组织的功能和代谢障碍所引起。肝性脑病的发生是多种因素综合作用的结果，其发病机制迄今尚未完全明了，目前的几种学说都有其根据，但也有其片面性，这可能与不同类型的肝性脑病的发生、发展过程有所不同有关。
现将肝性脑病发病机制的几种学说简述如下。
（一）氮中毒学说
临床上约80%肝性脑病患者血液和脑脊液中氨的浓度均高于正常人，肝性脑病患者可因高蛋白饮食或口服铵盐而使病情加重，限制蛋白饮食则病情好转。动物实验也证实高血氨能够诱发可逆性肝性脑病，表明肝性脑病的发生与高血氨密切相关。
正常人血氨不超过59 μmol/L，这是因为正常人体内氨的生成和清除保持着动态平衡。严重肝病时，氨的生成增多而清除不足，引起血氨增高及氨中毒。增多的血氨通过血脑屏障进入脑内，使脑代谢和功能障碍，导致肝性脑病。
1.血氨增高的原因
（1）尿素合成减少，氨清除不足：近年来研究认为，肝性脑病时血氨增高的主要原因是肝脏鸟氨酸循环障碍。氨在体内主要经肝细胞线粒体内的鸟氨酸循环合成尿素而被清除。鸟氨酸循环有如下特点。①该过程的酶促反应是依照Michaelis-Menten模式进行的，即其反应速度随基质（鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸）浓度的增高而加快。②氨经鸟氨酸循环生成尿素过程中需消耗大量的能量，每生成1分子尿素能清除2分子氨和消耗4分子ATP。
肝功能严重障碍时，一方面，由于肝细胞的能量代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足；另一方面，鸟氨酸循环的酶系统严重受损；此外，鸟氨酸循环的各种基质缺失等均可使由氨合成尿素明显减少，导致血氨增高。
（2）氨的产生增多：血氨主要来源于肠道产氨，肠道内氨的来源主要是：①肠道内的蛋白质经消化变成氨基酸，经肠道细菌释放的氨基酸氧化酶的作用而形成氨；②经尿素的肠肝循环弥散入肠道的尿素，在细菌释放的尿素酶作用下产氨。正常时，每天肠道产氨约4 g，经门静脉入肝，转变为尿素而被解毒。肝脏功能严重障碍时，门静脉血流受阻、肠黏膜淤血、水肿、肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，均可使消化吸收功能降低，导致肠道菌群紊乱且增殖旺盛，可使细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多；同时，未经消化吸收的蛋白质成分在肠道潴留，以及肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排除减少，也可使弥散入肠道的尿素增加，这些均使肠道产氨增加。如果合并上消化道出血，则肠道内血液蛋白质增多，也可经细菌分解产氨增多。
此外，肝性脑病患者在昏迷前，可出现明显的躁动、震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中的腺苷酸分解代谢增强，使肌肉产氨增多。
正常时，肾脏也可产生少量氨，主要是在肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶作用下，分解谷氨酰胺产氨。如果尿pH值偏低，则进入管腔的NH3与H+结合成
而最终被排出。但如果患者由于通气过度，造成呼吸性碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿，导致肾小管腔中H+减少，从而生成
减少，而NH3弥散入血增加，也可使血氨增高。
此外，肠道pH值对氨的吸收也有类似的作用。肠腔内pH值降低，氨以
形式随粪便排至体外，从肠腔吸收的氨减少，血氨降低。因而，临床上常应用在肠道不易吸收的乳果糖等，使其在肠腔内被细菌分解产生乳酸、醋酸，降低肠腔pH值，减少氨的吸收，而达到降低血氨的作用。
2.氨对脑的毒性作用
氨进入脑内与诸多因素有关。NH3属弱碱性，血中NH3仅为1%，而主要以铵离子（
）形式存在
不易通过血脑屏障。当血pH值增高时，NH3增多，NH3可自由通过血脑屏障，进入脑内。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。如血脑屏障通透性增高，即使血氨不高，进入脑内的氨也可增多。有些细胞因子、自由基等可使血脑屏障通透性增高，从而加重肝性脑病，这似乎可以解释有些患者血循环中氨浓度低，但可以发生严重的肝性脑病。
进入脑内的氨增高，可产生如下作用。
（1）干扰脑细胞能量代谢：大脑皮质是人类精神和意识活动的高级中枢，皮质细胞本身的代谢和功能正常是保持意识清醒和精神正常的基本条件。由于脑功能复杂、活动频繁，需要能量较多，其能量主要来自葡萄糖的有氧氧化。而脑内储存的糖原甚微，因而主要依赖血糖的供给。
氨干扰脑组织的能量代谢主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。一般认为，进入脑内的氨与α-酮戊二酸结合，通过还原氨基作用形成谷氨酸。一方面使三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸减少，影响糖的有氧代谢，同时使还原辅酶Ⅰ（NADH）变成NAD+，从而消耗了NADH。在氨进一步与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量ATP。因此，大量的氨进入脑内可引起如下后果。①氨可抑制丙酮酸脱羧酶的活性，妨碍丙酮酸的氧化脱羧过程，使乙酰辅酶A生成减少，影响三羧酸循环的正常进行，使ATP产生减少。②消耗了大量α-酮戊二酸，因为α-酮戊二酸是三羧酸循环的重要中间产物，α-酮戊二酸减少导致三羧酸循环过程不能正常进行，ATP产生减少。③消耗了大量NADH，NADH是呼吸链中完成递氢过程的重要物质，其大量消耗可使ATP产生减少。④大量的氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时，消耗了大量ATP。
进入脑内的氨干扰了脑细胞的能量代谢，使ATP的产生减少而消耗增多，导致脑细胞活动所需之能量严重不足，从而不能维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷（图13-1）。
（2）氨使脑内神经递质发生改变：正常状态下，脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持平衡。如上所述，进入脑内的氨增多，与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，谷氨酸被消耗，使中枢主要的兴奋性递质——谷氨酸减少，而中枢抑制性递质——谷氨酰胺增多。高浓度NH3抑制丙酮酸氧化脱羧过程，使脑组织内乙酰辅酶A生成减少，结果乙酰辅酶A与胆碱结合生成的乙酰胆碱减少，乙酰胆碱对中枢神经系统的作用以兴奋为主，故乙酰胆碱的减少，可引起中枢神经系统抑制。此外，中枢抑制性递质γ-氨基丁酸增多。因此，氨的升高使脑内的神经递质平衡失调，兴奋性递质减少，而抑制性递质增多，导致中枢神经系统功能紊乱。
图13-1 氨对脑能量代谢及神经递质的影响
注：PD表示丙酮酸脱羧酶；*表示中枢兴奋性递质；△表示中枢抑制性递质；（-）表示抑制作用。
（3）氨对神经细胞膜的作用：氨在细胞膜的钠泵中可与钾竞争进入细胞内，造成细胞内钾缺乏；氨增高也可干扰神经细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，这些可影响细胞内外Na+、K+分布，进而影响膜电位和兴奋及传导等功能活动。
（二）GABA学说
γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）为中枢神经系统所特有的最主要抑制性神经递质，几乎分布在大脑的所有部位，对大脑功能起重要的调节作用。目前认为GABA与肝性脑病的发生有密切关系。
血GABA主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。来自门脉循环的GABA被肝脏摄取清除。肝功能障碍时，GABA分解减少或通过侧支循环绕过肝脏，使其在血中含量增加，特别是如果伴有上消化道出血时，由于血液是细菌形成GABA的良好底物，来自肠道的GABA更多，使血中GABA浓度明显增多。正常时，GABA并不能通过血脑屏障进入脑内；严重肝病时，血脑屏障通透性明显增高，致使进入脑内的GABA增多。有人证明，急性肝功能衰竭患者血清GABA水平比正常人的高10倍。
GABA既是突触后抑制递质，又是突触前抑制递质。GABA与突触后神经元的特异性受体结合，突触后神经膜表面上的GABA-A受体，又称为GABA/BZ受体，是由超分子复合物组成的，包括GABA受体、苯二氮䓬（benzediazepine，BZ）受体、巴比妥类受体和氯离子转运通道。当突触前神经元兴奋时，GABA从突触前神经元囊泡中释放，通过突触间隙与突触后神经元胞膜上的GABA受体结合，此结合过程能激发Cl-转运通道开放，使细胞膜对Cl-通透性增高，由于细胞外的Cl-浓度比细胞内高，因此，Cl-由细胞外进入细胞内，使突触后膜电位处于超极化状态，从而发挥突触后的抑制作用。同时GABA也具有突触前抑制作用，这是因为当GABA作用于突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对Cl-通透性增高，但由于轴浆内的Cl-浓度比轴突外高，因此，Cl-反由轴突内流向轴突外，进而产生去极化，使末梢在冲动到来时，释放神经递质量减少，从而产生突触前抑制作用。当肝脏功能严重障碍时，血中GABA浓度明显增高，通过通透性增高的血脑屏障进入脑内，并在突触间隙产生抑制作用，导致中枢神经系统功能抑制，产生肝性脑病。
（三）假性神经递质学说（false neurotransmitter hypothesis）
20世纪70年代初期和中期，假性神经递质学说就引起学者们的重视，该学说认为肝性昏迷的发生是由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷的。
1.脑干网状结构与清醒状态的维持
经典传导途径的第二级神经元纤维，在通过脑干时，发出侧支进入脑干网状结构，与网状结构内的神经元发生突触联系，然后在该结构内几次换神经元而上行，并向大脑皮层弥散性投射纤维。来自外周各种感受器的神经冲动，进入脑干网状结构后，即失去其特异性。因此，该投射系统是不同感觉的共同上传途径，是非特异性上行投射系统，其主要功能是维持与改变大脑皮质的兴奋状态，即保持清醒状态。因此，在脑干网状结构中存在着具有唤醒功能的系统，该系统称为脑干网状结构上行激动系统。在脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中，神经突触间传递信息的神经递质具有十分重要的作用。正常时，脑干网状结构中的神经递质种类较多，而去甲肾上腺素和多巴胺作为主要的神经递质，在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能上具有重要作用。当这些正常神经递质（真性神经递质）被假性神经递质所取代，则使脑干网状结构上行激动系统的功能活动减弱，大脑皮质将从兴奋转入抑制状态，产生昏睡等情况。(https://www.daowen.com)
2.假性神经递质与肝性昏迷
食物中的蛋白质在消化道中经水解产生氨基酸。其中芳香族氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸，在肠道细菌释放的氨基酸脱羧酶的作用下，分别生成苯乙胺和酪胺。正常时，苯乙胺和酪胺被吸收后进入肝脏，经单胺氧化酶的作用，被氧化分解而解毒。当肝功能严重障碍时，由于肝脏的解毒功能低下，这些胺类不能有效地被分解而进入体循环，或经侧支循环绕过肝脏直接进入体循环，导致血中苯乙胺和酪胺浓度增高。尤其是当门脉高压时，由于肠道淤血，消化功能降低，使肠内蛋白腐败分解过程增强，将有大量苯乙胺和酪胺入血。
血中增多的苯乙胺和酪胺通过血脑屏障进入脑内，并在β-羟化酶作用下，分别生成苯乙醇胺（phenylethanolamine）和羟苯乙醇胺（octopamine），这两种物质在化学结构上与脑干网状结构中的正常神经递质——去甲肾上腺素和多巴胺相似（图13-2），但其生理效应则比去甲肾上腺素和多巴胺的弱。因此，将在结构上与正常神经递质相似，但不能完成正常神经递质的功能的苯乙醇胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质。当脑干网状结构内假性神经递质增多时，可取代正常神经递质而被神经元所摄取、储存和释放。但其被释放后的生理效应远弱于正常神经递质。因而脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，从而发生昏迷。
图13-2 正常及假性神经递质
假性神经递质学说的根据之一是应用左旋多巴可以明显缓解肝性脑病患者的病情。去甲肾上腺素和多巴胺不能通过血脑屏障，但其前体左旋多巴可以通过血脑屏障进入脑内，并在脑内转变成多巴胺和去甲肾上腺素，使正常神经递质增多，与假性神经递质竞争，促使神经传导功能恢复，促进患者的苏醒。但有些动物实验和临床资料不支持假性神经递质学说，因此，假性神经递质学说逐渐发展成氨基酸失衡学说。
（四）氨基酸失衡学说
游离氨基酸有20余种。正常人血浆中游离氨基酸总浓度约为2 mmol/L，组织中为15～30 mmol/L。中性氨基酸中的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸属支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAA），苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸则属于芳香族氨基酸（aromatic amino acids，AAA）。正常人血浆中BCAA/AAA值为3.0～3.5。肝性脑病患者或门-体分流术后动物，常可见血浆氨基酸的失平衡，尤其是BCAA和AAA的动态平衡发生紊乱，表现为AAA增多，而BCAA减少。两者的BCAA/AAA值下降至0.6～1.2。
1.血浆氨基酸失平衡的原因
肝脏是芳香族氨基酸降解的主要场所。肝功能衰竭时肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能降低，使两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更显著，使血中胰岛素与胰高血糖素比值降低，体内的分解代谢增强。其中胰高血糖素增多，使组织的蛋白分解代谢增强，致使大量芳香族氨基酸由肝和肌肉释放入血。肝功能严重障碍，一方面，芳香族氨基酸的降解能力降低；另一方面，肝脏的糖异生作用障碍，使芳香族氨基酸在肝内转为糖的能力减弱。这些均可使血中芳香族氨基酸含量增高。
支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行，其代谢受胰岛素的调节。胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。肝功能严重障碍时，胰岛素由肝脏灭活减少，使血中胰岛素水平增高，支链氨基酸进入肌肉组织增多，因而造成血中支链氨基酸含量降低。
2.芳香族氨基酸与肝性昏迷
芳香族氨基酸与支链氨基酸同属电中性氨基酸，两者借同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄取。因此，芳香族氨基酸和支链氨基酸通过血脑屏障的能力因竞争而相互抑制。当血中BCAA/AAA值下降时，则芳香族氨基酸竞争进入脑组织增多，其中以苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸增多为主。
正常时，脑神经细胞内的苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶的作用下，生成酪氨酸；酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下，生成多巴；多巴在多巴脱羧酶的作用下，生成多巴胺；多巴胺在多巴胺β-羟化酶的作用下，生成去甲肾上腺素，这是正常神经递质的生成过程（图13-3）。
当苯丙氨酸和酪氨酸进入脑内增多时，增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，多巴生成减少，从而使正常神经递质的生成过程障碍。增多的苯丙氨酸可在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，生成苯乙胺，进而在β-羟化酶作用下生成苯乙醇胺。而增多的酪氨酸也可在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，生成酪胺，进而在β-羟化酶作用下生成羟苯乙醇胺。因此，增多的苯丙氨酸和酪氨酸进入脑内可造成脑内的假性神经递质明显增多，而产生的假性神经递质又可进一步抑制正常神经递质的产生过程。这样使脑内产生了大量的假性神经递质（图13-3）。
色氨酸进入脑内增多，除前述原因外，还与严重肝病时血浆白蛋白减少有关。色氨酸能与白蛋白结合，色氨酸与白蛋白结合后不能通过血脑屏障，而游离的色氨酸可进入脑内，在脑内，增多的色氨酸在色氨酸羟化酶作用下，生成5-羟色胺（5-HT）。因此，脑内可产生大量的5-羟色胺。5-羟色胺是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，同时能抑制酪氨酸转变为多巴胺。另外，也可作为一种假性神经递质被肾上腺素能神经元摄取、储存和释放。这些都可严重干扰脑细胞的功能（图13-3）。
由此可见，氨基酸失平衡学说，实际上是假性神经递质学说的补充和发展。血中氨基酸的失平衡使脑内产生大量假性神经递质，并使正常神经递质的产生受到抑制，最终导致昏迷。
图13-3 脑内假性神经递质的产生过程
注：（一）表示抑制；≠表示阻抑。
关于假性神经递质学说和氨基酸失衡学说，也有很多资料不予支持。例如，临床上发现血浆BCAA/AAA值变化和肝性脑病程度并非一定有平行关系。动物实验中，向大鼠脑室内注入大量羟苯乙醇胺，虽然其浓度提高20000倍以上，且去甲肾上腺素和多巴胺量也分别减少80%和92%，但动物的活动状态并无明显变化。也有人提出，BCAA/AAA值降低，不是发生肝性脑病的原因，而可能是肝损害的结果。总之，假性神经递质学说和氨基酸失衡学说不能完整地阐明肝性脑病的发病机制，尚待进一步研究。
（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用
肝性脑病的发生与发展是多种物质代谢紊乱的综合作用。许多蛋白质、脂肪的代谢产物对肝性脑病的发生、发展也有一定作用。其中主要有短链脂肪酸、硫醇、酚等。
短链脂肪酸是指8个碳原子以下的脂肪酸。肝脏功能严重障碍所致脂肪代谢障碍，肝脏清除脂肪酸不足，可使血中短链脂肪酸浓度升高。短链脂肪酸可阻碍脑细胞的氧化磷酸化过程，干扰脑的能量代谢，影响神经冲动的传导。
含硫的蛋氨酸经肠道细菌作用后，可产生毒性较强的一些含硫化合物，正常时可被肝脏解毒。肝功能严重障碍时，由于不能代谢清除这些硫醇，可产生毒性作用。硫醇可抑制尿素合成而干扰氨的解毒，抑制线粒体的呼吸过程，抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性等。硫醇从呼吸道呼出增多，可产生一种特殊气味，常被称为肝臭。
酪氨酸经肠道细菌作用可产生酚，正常时经肝解毒，肝功能损害时，血中酚增多，与肝性脑病可能有一定关系。此外，色氨酸经肠道细菌作用可产生吲哚、甲基吲哚等，由于肝解毒功能障碍而产生毒性作用，此与肝性脑病的发生也可能有一定关系。
总之，目前提出的几种关于肝性脑病发病机制的学说，均需进一步研究。近年来对这些学说之间的联系的研究开始增多。逐渐发现，氨中毒学说已成为解释肝性脑病的发病机制的中心环节，与其他学说之间的联系密切。
研究发现，氨中毒学说与GABA学说之间相互联系。氨可促进GABA-A受体复合物与其配体结合，增加GABA能抑制性神经元活性，从而抑制中枢神经的功能。而且，在星形胶质细胞膜局部也存在BZ受体，氨可降低星形胶质细胞GABA的摄入并增强GABA的释放，使突触间隙GABA水平增高，进而使GABA-A受体的活性增强。尤其重要的是，脑内氨浓度升高，促使神经类固醇类物质释放，神经类固醇可与GABA/BZ受体结合，发挥抑制作用，导致肝性脑病。这种假说将神经胶质细胞与神经细胞功能联系起来。
氨中毒与假性神经递质学说、氨基酸失衡学说之间也有关系。学者认为高血氨可引起血浆氨基酸的失平衡，因为高血氨可使胰高血糖素增多，进而也使胰岛素分泌增多，血中芳香族氨基酸增多而支链氨基酸减少。此外，高血氨所致的脑内谷氨酰胺的增多可促进中性氨基酸进入脑内，而减少其从脑内流出，入脑的支链氨基酸通过转氨基作用参与氨的解毒，而芳香族氨基酸可能与脑内假性神经递质增多有关。
由此可见，氨中毒学说与其他学说明显相关，且氨水平与肝性脑病的严重程度密切相关，所以氨中毒学说已成为肝性脑病发病的关键机制。总之，肝性脑病的发病环节较为复杂，目前对其发病机制尚未有定论，但观点基本趋向一致。