●马尔堡出血热●
一、概述
马尔堡出血热(Marburg hemorrhagic fever,MHF)是由马尔堡病毒(Marburg virus)引起的、可在人际间传播的严重病毒性出血热。这种疾病比较罕见,传染性强,存在严重暴发的可能,病死率较高,最高可达91%。马尔堡病毒来自于非洲绿猴,主要在非洲流行,因此马尔堡出血热又被称为绿猴病和非洲出血热。
二、病原学
(一)病原的分类分型
马尔堡病毒与埃博拉病毒同属丝状病毒科(Filoviridae),马尔堡病毒发现早于埃博拉病毒。马尔堡病毒基因组为单股负链RNA病毒。长约19 kb,编码7种病毒蛋白。目前只发现一种血清型。
(二)病原的形态特征
病毒体呈多态性,有时呈枝或盘绕状,盘绕成“U”或“6”形状或环形。
(三)病原理化特征及抵抗力
马尔堡病毒对热有中度抵抗力,56℃30分钟不能完全灭活,但60℃1小时感染性丧失。在室温及4℃存放35天其感染性基本不变,-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线、次氯酸、酚类、脂溶剂、β-丙内酯等均可灭活。
三、流行病学
1967年在德国的马尔堡、法兰克福及塞尔维亚(前南斯拉夫)的贝尔格莱德等实验室中,发生多名工作人员同时出现严重出血热症状的疫情,在这起疫情中首次确认了马尔堡出血热。
(一)传染源
感染动物是重要的传染源。病毒在自然界的贮存宿主尚不十分明确,北非狐蝠科的果蝠被认为是马尔堡病毒的自然宿主(图2-7-1)。此外,灵长类动物、鼠类也可感染马尔堡病毒。果蝠感染病毒后无明显症状,但灵长类(包括人类)感染病毒后症状严重,病死率很高。
图2-7-1 马尔堡出血热自然宿主果蝠
(引自:Brauburger K.,Hume AJ.,Mühlberger E.,et al.Forty-five years of Marburg virus research.Viruses,2012,4(10):1878-1927.)
人被马尔堡病毒感染,可能是接触了在矿山或者洞穴中栖息的果蝠,但人不是病毒自然循环中的一部分,只是偶然被感染。被感染的病人会成为重要的传染源在人际间传播。马尔堡病毒的传染性极强,症状越重的病人传染性越强,高滴度的病毒血症可持续整个发热期。病毒可广泛分布于病人的各脏器、血液、尿液和一些分泌物中,并污染环境而引起传播。有研究表明,从恢复期病人病后第80天的眼房水和精液中,仍可分离出病毒。
(二)传播途径
1.接触传播 主要是密切接触传播,经黏膜和破损的皮肤接触带毒动物和感染者的血液、分泌物、器官、排泄物、呕吐物和其他体液后感染。在非洲疫区,因哀悼者在葬礼上直接接触死者的尸体,曾多次引起暴发。医务人员在医院诊疗病人时,由于没有采取有效的防护措施而发生院内感染。实验室工作人员和动物检疫工作人员接触来自疫区的动物也存在暴露感染的风险。
2.气溶胶传播 通过含有病毒的气溶胶可感染实验动物。
3.注射途径 使用被污染的注射器或被针头扎伤等可造成医源性传播。注射途径导致的感染,其症状出现会更加迅速、病情更为严重、病死率更高。
4.性传播 曾有报道,病人在临床康复3个月内仍可在精液中检出马尔堡病毒,因此不排除存在性传播的可能性。
(三)易感人群
人类对马尔堡病毒普遍易感。1985～1987年在加蓬、喀麦隆、中非共和国、乍得、刚果、赤道几内亚等几个中部非洲国家对人群随机抽取血液进行检测,发现抗马尔堡病毒抗体的阳性率为0.39%。
(四)流行特征
1.地区分布 马尔堡出血热目前主要流行于一些非洲国家,如刚果(布)、安哥拉等地,此外在南非、肯尼亚、津巴布韦、苏丹和刚果(金)也相继出现过马尔堡病毒感染的病例。另外,血清学监测表明,近50%来自乌干达、肯尼亚和埃塞俄比亚的猴、大猩猩和黑猩猩有抗马尔堡病毒抗体。这说明非洲可能是马尔堡病毒的自然疫源地。
截至目前,全球共发生过6次马尔堡出血热流行,其中大规模的暴发流行有3次。第一次为1967年欧洲,在德国马尔堡、法兰克福及塞尔维亚贝尔格莱德的几家疫苗实验室中的工作人员出现了严重的出血热症状。共有31人发病(25人为原发病例,6人为二代病例),7人死亡,发病人群包括实验室工作人员、医务人员及其家属。经过溯源发现是由于接触了一批来自乌干达的非洲长尾绿猴,从病人血液及组织细胞中分离出一种新型病毒,以病毒的发现地命名为马尔堡病毒,其所致疾病称为马尔堡出血热。第二次流行为1998～2000年,刚果民主共和国共报告了149例病例,123人死亡。第三次流行为2004年10月～2005年4月,安哥拉共报告了231例病例,210例死亡,这是迄今为止最大的一次暴发,病死率高达91%,疫情蔓延到了安哥拉的首都罗安达。2008年,前往乌干达北非果蝠群落栖息洞穴参观的旅行者中报告出现了两例散发病例。2012年,在乌干达报告发生了20例(可能或确诊)病例,9例死亡。2014年,乌干达报告1例马尔堡出血热确诊病例,197名接触者中8人出现疑似症状,但实验室检测均为阴性。
2.时间分布 马尔堡出血热发病无明显季节性。
3.人群分布 发病主要在成年人。高危人群为接触感染动物及病人尸体的人员,以及接触病人的亲属和医护人员。曾在饲养非洲绿猴和黑猩猩的工作人员体内测出病毒抗体,但这些人员未曾发病,说明可能存在隐性感染者。
四、临床表现
(一)潜伏期
潜伏期2～21天,一般3～9天。
(二)传染期
在发热前传染性弱。只要血液和分泌物中含有病毒,随着疾病进展传染性增加。症状越重病人传染性越强。
(三)症状与体征
马尔堡出血热起病急,伴有高热、寒战、剧烈头痛以及肌肉酸痛。许多病人在5～7天内出现严重出血,死亡病人通常出现多个部位出血。病程为14～16天,死亡病人多于发病后第6～9天死亡。主要死因为循环系统、肝或肾衰竭和出血性休克。主要临床症状如下。
1.发热及病毒血症症状 起病急、发热,多于发热数小时后体温迅速上升,为稽留热或弛张热,伴有畏寒、出汗,持续3～4天后体温上升达高峰,可达40℃以上,于第7天体温开始下降,但有些病人可于第12～14天再次上升。伴乏力,全身肌肉酸痛、剧烈头痛及表情淡漠等病毒血症症状。
2.消化系统表现 发病后第2～3天可有恶心、大量呕吐、弥漫性腹痛、严重水性腹泻等消化道症状,重症者可因连续水样便引起脱水,眼窝深陷、极度嗜睡等。腹泻症状可持续1周。可有肝功能异常及胰腺炎等。
3.出血 发病后第5～7天开始有出血倾向,表现为鼻腔、牙龈、结膜、阴道和静脉穿刺部位等皮肤黏膜出血,咳血、呕血、便血、血尿、阴道出血,呕吐物和粪便中可有大量血,甚至多脏器出血。重症者可发生弥散性血管内凝血及失血性休克。严重出血是本病最主要的死因。
4.皮疹 本病特异的临床表现是皮肤充血性皮疹(麻疹样皮疹)。在发病后5～7天开始出现红色丘疹,从面部和臀部扩散到四肢和躯干,24小时后由小丘疹逐渐融合、成片形成融合性斑丘疹,不痒。3～4天后,皮疹消退、脱屑。约半数病人有黏膜充血、腋窝淋巴结肿大,软腭出现暗红色黏膜疹。
(四)主要并发症
在急性期可伴发细菌性肺炎、心肌炎、弥散性血管内凝血、肝功能衰竭和肾衰竭等。病毒在发病后期(发病15天以后)仍可在精液、泪液和肝脏中持续存在,引起睾丸炎、睾丸萎缩等,并成为潜在的传染源。
五、诊断与鉴别诊断
(一)流行病学史
发病前21天有疫区逗留史,有与感染者、感染动物或感染细胞等的接触史。
(二)临床表现(https://www.daowen.com)
起病急、发热、肌肉酸痛、头痛、咳嗽、胸痛、呕吐、腹痛、腹泻,皮下和结膜有出血点及其他部位出血表现,在躯干和肩部出现紫红色的斑丘疹,少尿、无尿、谵妄、昏迷等。
(三)实验室检测
1.血清学检测 应用间接免疫荧光法、酶联免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)等方法检测病人血清中抗马尔堡病毒IgM和IgG抗体。一般IgM抗体在发病后第7天出现,持续2～3个月。
2.病原学检测
(1)病毒抗原检测:ELISA检测病人血清中马尔堡病毒抗原。取皮肤组织活检,应用免疫组化法检测马尔堡病毒抗原。
(2)病毒核酸检测:采用逆转录聚合酶链法(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)检测病人血清中病毒RNA。
(3)病毒分离培养:采集病人的血液、尿液或咽分泌物等样本接种于Vero细胞,进行病毒分离培养和鉴定。
3.诊断依据 以下结果可作为实验室确诊依据:
(1)病毒抗原检测阳性。
(2)血清特异性IgM抗体阳性。
(3)恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高。
(4)从病人标本中检测到马尔堡病毒RNA。
(5)从病人标本中分离到马尔堡病毒。
(四)诊断标准
本病的诊断要依据流行病学史、临床表现和实验室检查。
1.疑似病例 具有上述流行病学史和临床表现。对来自马尔堡出血热疫区或接触过新输入的非洲灵长类动物的人员,急骤起病,发热,有全身肌肉疼痛、头痛、乏力等全身中毒症状及出血症状,使用抗生素和抗疟药物治疗效果不明显的病人,应高度怀疑为马尔堡出血热。
2.确诊病例 疑似病例基础上具备诊断依据实验室检查任一项检测阳性者。
(五)主要鉴别诊断
马尔堡出血热在发病早期症状与一些传染性疾病相似,无特异性。因此,应该在发病早期进行抗原检测、病毒分离、核酸检测和血清学试验,以尽快明确诊断。要注意与疟疾、伤寒、细菌性痢疾、霍乱、钩端螺旋体病、鼠疫、立克次体病、回归热、脑膜炎、肝炎和其他病毒性出血热进行鉴别诊断。
六、治疗
(一)原则
目前尚无特效治疗药物。一般采用对症处理和支持疗法。具体方法有:一般支持治疗、对症治疗和并发症治疗、恢复期病人血清治疗。
(二)预后
体内病毒载量高的病例或者肝、肾等主要脏器功损害严重的病例,预后较差。
七、预防控制措施
目前尚无有效的疫苗可以预防马尔堡出血热,对于我国来说,控制传染源是预防和控制马尔堡出血热最重要的措施,因此要加强国境卫生检疫,严防本病传入我国。
(一)国境检疫
对来自疫区来华归国人员采取严格的检疫措施。各口岸加强健康申报、体温检测、医学巡查等工作,对发现的可疑病例应当实施就地隔离等必要措施。对有明确暴露史者应实施21天的医学观察,进行留验处理,每日监测体温和症状。并立即通知当地辖区卫生计生行政部门开展病人救治和疫情调查处理工作。
要加强入境动物检疫工作,特别是对从疫区输入的灵长类动物要严格检疫。
(二)疫情报告和监测预警
各级各类医疗机构发现疑似病例或确诊病例时,应立即向当地辖区卫生计生行政部门和疾病预防控制中心电话报告,按《传染病信息报告管理规范》(2015版)规定进行传染病网络直报(疾病种类选择“其他疾病”),辖区疾病预防控制中心按照《国家突发公共卫生事件相关信息报告管理工作规范(试行)》的规定通过突发公共卫生事件信息管理系统进行网络直报。
卫生部门和检疫部门要提高警惕,密切注视国外疫情变化,尤其是非洲国家的流行情况,及时掌握疫情的动态信息。
(三)传染源控制
各级各类医疗机构一旦发现疑似马尔堡出血热病例后要立即报告当地辖区疾病预防控制中心,卫生行政部门和疾病预防控制中心尽早掌握疫情并采取必要的防控措施。
1.病例和接触者管理 对疑似病例及其接触者应就地实施留验医学观察,确诊病例必须在传染病专业医院进行严格隔离治疗,隔离区内采取呼吸防护措施。男性病人必须禁止性生活至少3个月,直到精子检查无病毒为止。
该病的潜伏期可短达2天,因此必须迅速开展接触者追踪调查。凡在病人传染期内可能密切接触的所有人员都应进行隔离观察;每天测量两次体温,直至最后一次接触21天后,一旦出现发热,则应立即进行隔离治疗。所有与病人接触的动物都应进行登记、追踪、隔离、观察。
2.防止院内感染
(1)加强个人防护:凡是接触、护理染疫动物和病例以及进行疫点处理的工作人员必须穿戴全套防护服和防病毒面罩进行操作。具体防护标准与要求可参照《中国疾病预防控制中心关于印发埃博拉出血热防控相关技术文件修订版的通知(2014-12-15)附件5:埃博拉出血热个人防护技术指南(第三版)》。
(2)对病人的排泄物及污染物品均应严格彻底消毒:病人的排泄物、分泌物、血和病人接触过的所有物品以及血液检查用的试验器械、可疑污染场所,都要选择敏感消毒剂进行喷洒、喷雾或熏蒸消毒处理。常用消毒剂有0.5%的次氯酸钠溶液、过氧乙酸、甲醛或加去污剂的石炭酸等,其他方法有高压消毒、焚化或煮沸,还可用紫外线作空气消毒。
病人死亡后,应尽量减少尸体的搬运和转运,尸体应用密封防漏物品包裹,及时焚烧或就近掩埋。需作尸体解剖时,应严格实施消毒隔离措施。病人使用过的衣物进行蒸汽消毒或焚化。
所有涉及马尔堡病毒活病毒的操作(病毒培养、动物感染实验)必须在BSL-4级实验室中进行。未经培养的感染性材料操作(病毒抗原检测、血清学检测、核酸检测、生化分析等)必须在BSL-3级及以上实验室中进行。如果没有BSL-3级及以上的试验条件,则不宜进行实验操作,操作时须做好个人防护。
(四)疫苗及预防药物
目前无马尔堡病毒疫苗或特异性预防药物,正在对几种候选疫苗进行测试。
(五)健康宣教
前往马尔堡出血热疫区的旅行者应具备基本防病知识,避免密切接触带毒灵长类动物和病人。到疫区卫生保健机构工作的医务人员应全面了解流行情况和防病知识,避免接触灵长类动物,与可疑病人接触时要采取必要的个人防护措施。离开疫区的人在离开后的21天之内,一旦出现发热性疾病,应立即就医,向医生告知疫区旅行史。