诊断与鉴别诊断
目前,朊粒病的临床诊断非常困难,确诊主要依赖脑组织的病理检查,流行病学史和痴呆、共济失调、震颤等临床特征可以为早期发现提供线索。
(一)流行病学史
进食过可疑动物来源的食品,接受过可能感染的器官移植或可能被朊粒污染的电极植入手术,使用过含有器官来源的人体激素或含有器官组织成分的化妆品,以及有朊粒病家族史。
(二)临床表现
以痴呆、共济失调、震颤等锥体外系及小脑损害症状为主要临床表现。CJD多数病人痴呆后有共济失调。Kuru病震颤显著,多数病人共济失调后出现痴呆。
(三)实验室检测
我国学者马继延在大肠埃希菌中成功克隆和表达了朊粒蛋白,得到了国际的广泛关注,近年来一些新的检测技术在部分国家和地区已经得到应用。
1.微生物学检查法
(1)电子显微镜检查:可观察与朊粒感染性疾病相关的病理特征。
(2)免疫学检查:已经制备有朊粒蛋白抗原和抗体,用于朊粒感染特异性标记PrPsc的检测。病人脑组织经蛋白酶消化去除正常细胞的PrPc后,通过斑点印迹或蛋白质免疫印迹技术检测PrPsc。采用荧光抗体染色法也可用于朊粒的定位检查。
(3)PrP基因检测:测定第20号染色体短臂上的PrP基因序列,可诊断遗传型朊粒病。用于PCR扩增PrP c全基因,经位点特异性的寡核苷酸探针杂交,筛选出突变基因,再进行序列分析,找出PrP c基因突变的位点。
(4)朊粒分离:用易感动物接种朊粒可产生典型的海绵状脑病,具有诊断意义,但耗时较长且费用太高。PrP c基因小鼠对人朊粒敏感。
2.病理学方法 组织病理学检查可发现脑组织呈海绵状改变,还可以通过生物学方法来验证是否感染朊粒及测定朊粒的滴度,用电子显微镜观察病理切片是否感染朊粒,用免疫组化法利用标记的特异性抗体来显示组织切片上的PrP sc。用以上方法做出阳性结果都可做确诊判定,但只能用于发病后期及死后诊断。
(四)诊断标准
通常按传播机制将CJD分为散发型、家族型、医源型和变异型。
1.散发型CJD
(1)确诊诊断:具有典型/标准的神经病理学改变,和(或)免疫细胞化学和(或)Western印迹法确定为蛋白酶耐受性PrP,和(或)存在瘙痒病相关纤维。
(2)临床诊断:具有进行性痴呆,在病程中出现典型的脑电图改变,和(或)脑脊液14-3-3蛋白阳性,以及至少具有以下4种临床表现中的两种:
a.肌阵挛
b.视觉或小脑障碍
c.锥体/锥体外系功能异常
d.无动性缄默
以及临床病程短于2年。
(3)疑似诊断:具有进行性痴呆,以及至少具有以下4种临床表现中的两种:
a.肌阵挛
b.视觉或小脑障碍
c.锥体/锥体外系功能异常
d.无动性缄默
以及临床病程短于2年。(https://www.daowen.com)
(4)所有诊断应排除其他痴呆相关疾病。
2.医源型CJD 在散发型CJD诊断的基础上具有:
(1)接受由人脑提取的垂体激素治疗的病人出现进行性小脑综合征;或
(2)确定的暴露危险,例如曾接受过硬脑膜移植、角膜移植等手术。
3.家族遗传型CJD
(1)家族遗传型CJD包括家族型CJD、吉斯特曼-施特劳斯综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome,GSS)、家族型致死性失眠症(fatal familial isomnia,FFI)。
(2)确诊诊断或临床诊断CJD病人,具有本病特异的PrP基因突变,和(或)一级亲属中具有确诊诊断或临床诊断的CJD病例。
4.变异型CJD
(1)病史
a.进行性神经精神障碍;
b.病程≥6个月;
c.常规检查不提示其他疾病;
d.无医源性接触史。
(2)临床表现
a.早期精神症状(抑郁、焦虑、情感淡漠、退缩、妄想);
b.持续性疼痛感[疼痛和(或)感觉异常];
c.共济失调;
d.肌阵挛、舞蹈症、肌张力紊乱;
e.痴呆。
(3)临床检测
a.脑电图无典型的散发型CJD波型(约每秒出现一次的三相周期性复合波),或未进行脑电图检测;
b.MRI质子密度相出现双侧丘脑后结节部高信号。
(4)扁桃体活检:阳性(扁桃体活检不应作为常规检查,在脑电图出现典型的散发型CJD样波型后不应进行。对临床表现与vCJD相似,而MRI未出现双侧丘脑后结节高信号病例的诊断有意义)。
(5)诊断
a.确诊诊断:具有(1)a和vCJD神经病理学诊断(大脑和小脑广泛的空泡样变及“花瓣样”的PrP斑块沉积);
b.临床诊断:具有(1)和(2)中的任意4项,和(3)或(1)和(4);
c.疑似诊断:具有(1)和(2)中的任意4项,和(3)a。
(五)鉴别诊断
须与阿尔茨海默病、帕金森病、低镁血症、李斯特菌引起的脑病或其他脑病、脑灰质软化或脑皮质坏死、颅内肿瘤等疾病相鉴别。