●埃博拉出血热●
一、概述
埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever,EHF)也被称为埃博拉病毒病(Ebola virus disease,EVD),是由埃博拉病毒(Ebola Virus)引起的一种严重急性出血性传染病。主要通过接触病人或感染动物的血液、体液、分泌物和排泄物等而感染,临床表现主要为突起发热、出血和多脏器损害。埃博拉出血热平均病死率约为50%,在以往的疫情中病死率最高可达88%,严重威胁人类健康。
二、病原学
(一)分类分型
埃博拉病毒属丝状病毒科(Filiviridae),为不分节段的单股负链RNA病毒。埃博拉病毒于1976年在非洲被发现,但它在自然界已有上千年的历史,是一种较稳定的病毒,很少发生突变。埃博拉病毒可分为扎伊尔型(Zaire)、苏丹型(Sudan)、塔伊森林型(Tai Forest,又叫科特迪瓦型或象牙海岸型)、莱斯顿型(Reston)和本迪布焦型(Bundibugyo,又叫乌干达型)。不同亚型病毒基因组核苷酸构成差异较大,但同一亚型的病毒基因组相对稳定。不同亚型毒力不同所致疾病的病程进展也各不相同。莱斯顿型在灵长类动物中可引起致命性出血性疾病,至今尚无人感染引起疾病或死亡的报道。除莱斯顿型外,人感染其余4种亚型后均可致病,其中扎伊尔型致病性最强,苏丹型次之,本迪布焦型、塔伊森林型对黑猩猩致病性强,对人较弱。扎伊尔型、苏丹型和本迪布焦型3种亚型与高病死率的非洲埃博拉出血热暴发流行有关。埃博拉病毒可在人、猴、豚鼠等哺乳类动物细胞中增殖,对Vero和HeLa等细胞敏感。
(二)形态特征
病毒呈长丝状体,可呈杆状、丝状、“L”形等多种形态。毒粒长度平均1 000 nm,直径约100 nm。病毒有脂质包膜,包膜上有呈刷状排列的突起,主要由病毒糖蛋白组成。埃博拉病毒基因组是不分节段的负链RNA,大小为18.9 kb,编码7个结构蛋白和1个非结构蛋白。
(三)理化特征及抵抗力
埃博拉病毒对热有中度抵抗力,60℃灭活病毒需要1小时,100℃5分钟即可灭活。该病毒对紫外线、γ射线、1%甲醛、次氯酸、酚类等消毒剂和脂溶剂敏感。冰冻或冷藏无法灭活病毒。
三、流行病学
(一)传染源
传染源为病人、感染埃博拉病毒的灵长类动物(黑猩猩、大猩猩、猴子)和果蝠。
在非洲,狐蝠科的果蝠可能为本病的自然宿主,在埃博拉病毒生命周期中充当重要角色,但其在自然界的循环方式尚不清楚。在热带丛林中,果蝠携带埃博拉病毒传播给丛林中的灵长类动物,一旦在灵长类动物中形成较大规模的流行,人类接触到这些生病的或死亡的动物的血液、分泌物、器官或其他体液,就有可能被感染(图2-7-2)。多数病人是通过人际传播造成的。感染者的血液、体液、分泌物或者受到这些液体污染的表面和材料等通过破损皮肤或黏膜进入健康人体,即会造成人际感染。
图2-7-2 埃博拉病毒在人与动物间的流行曲线
(引自:World Health Organization.Ebola and Marburg virus disease epidemics:preparedness,alert,control and evaluation.2014.http://www.who.int/en/.)
(二)传播途径
1.接触传播 接触传播是本病最主要的传播途径。通过破损的皮肤或黏膜接触病人和感染动物的血液、体液、分泌物、排泄物及其污染物而感染。病人感染后血液中可维持很高的病毒含量。医护人员、病人家属或其他密切接触者在治疗、护理病人或处理病人尸体过程中,如果无有效的防护措施,易受到感染。接触自然疫源地或实验室感染动物亦可导致人的发病。
2.气溶胶传播 有动物实验表明,埃博拉病毒可通过气溶胶传播。
3.性传播 据文献报道,埃博拉出血热病人的精液中可分离到病毒,故存在性传播的可能性。虽然尚未证实有通过性传播和空气传播的病例发生,但应予以警惕,做好防护。
(三)易感人群
人群对埃博拉病毒普遍易感。
(四)流行特征
1.人群分布 发病主要集中在成年人,主要是因为成年人与暴露或接触机会多有关。尚无资料表明不同性别、职业等人群分布特征间存在发病差异。
2.地区分布 埃博拉出血热主要在非洲乌干达、刚果、加蓬、苏丹、科特迪瓦、几内亚、利比里亚、塞拉利昂、尼日利亚、南非等国家流行。血清流行病学调查资料表明,肯尼亚、利比里亚、中非共和国、喀麦隆等国家也有埃博拉病毒感染病例。非洲以外地区偶有病例报道,均属于输入性或实验室意外感染,未发现有埃博拉出血热流行,如英国、瑞士报道过输入性病例,均为流行区旅行、参与诊治病人或参与调查研究人员。
本病最早于1976年非洲两起暴发疫情中被发现,一起位于现在的苏丹恩扎拉,另一起位于刚果民主共和国扬布库。后者发生在位于埃博拉河附近的一处村庄,该病由此得名。这两起暴发共发现600余例病人,病死率分别是55%和88%;1979年苏丹同一地区发生了第2次暴发。1995年刚果发生了一起较大的埃博拉暴发,315名病例,死亡244例。1994年底至1996年3月,加蓬发生3起暴发,共报告150例病例,死亡98例。2000～2001年乌干达发现425名病例,死亡224例;在这个区域,同时报告了大量动物死亡,特别是非人类灵长类动物。2003年刚果发生病死率较高的暴发。期间不断有暴发流行,并且有实验室感染的报告。
2013年12月埃博拉在西非出现暴发,2014年3月西非报告了埃博拉疫情。这起疫情是1976年首次发现埃博拉病毒以来发生的最大且最复杂的埃博拉疫情。疫情在国家之间蔓延,并且首次在城市地区出现疫情传播。美国和欧洲也报告了输入性病例。病例和死亡的数字超过了所有其他以往疫情的总和。涉及的主要国家包括几内亚、塞拉利昂、利比里亚和尼日利亚4国。2016年1月14日,WHO宣布非洲西部埃博拉疫情结束。2016年5月WHO的统计数据显示,这次疫情西非4国共报告病例28 616例,实验室确诊病例15 227例,死亡11 310例。
3.季节特征 埃博拉出血热发病无明显的季节性。
四、临床表现
病人急性起病,发热并快速进展至高热,伴乏力、头痛、肌痛、咽痛等;并可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹等。病程第3～4天后可进入极期,出现持续高热,感染中毒症状及消化道症状加重,有不同程度的出血,包括皮肤黏膜出血、呕血、咯血、便血、血尿等;严重者可出现意识障碍、休克及多脏器受累,多在发病后2周内死于出血、多脏器功能障碍等。
(一)潜伏期
本病潜伏期为2～21天,一般为8～10天。
(二)传染期
在发热前不具有传染性。在急性期,埃博拉病毒RNA水平在血液中呈几何倍数增长,只要血液和分泌物中含有病毒,随着疾病进展传染性增加图2-7-3。
(三)症状与体征
感染埃博拉病毒后可不发病或呈轻型,轻症病人发病后2周逐渐恢复。
1.初期 典型病例急性起病,临床表现为高热、畏寒、头痛、肌痛、恶心、结膜充血及相对缓脉。2～3天后可有呕吐、腹痛、腹泻、血便等表现,半数病人有咽痛及咳嗽。
病人最显著的表现为低血压、休克和面部水肿。
2.极期 病程4～5天进入极期,可出现神志改变,如谵妄、嗜睡等,重症病人在发病数日可出现咯血,鼻、口腔、结膜下、胃肠道、阴道及皮肤出血或血尿,少数病人出血严重,多为病程后期继发弥散性血管内凝血(DIC)。并可因出血、肝肾衰竭及致死性并发症而死亡。
病程5～7日可出现麻疹样皮疹,以肩部、手心和脚掌多见,数天后消退并脱屑,部分病人可较长期地留有皮肤的改变。
图2-7-3 45例埃博拉出血热病例血清中埃博拉病毒RNA复制水平时间变化
(27例死亡,18例痊愈)
(引 自:Centers for Disease Control and Prevention.Review of Human-to-Human Transmission of Ebola Virus.https://www.cdc.gov.)
由于病毒持续存在于精液中,也可引起睾丸炎、睾丸萎缩等迟发症。90%的死亡病人在发病后12天内死亡。
五、诊断与鉴别诊断
(一)诊断依据
1.流行病学史 来自疫区或21天内有疫区旅行史、居住史,且具备以下流行病学史之一的:
(1)21天内接触过来自或曾到疫区的发热者。
(2)21天内接触过病人及其血液、体液、分泌物、排泄物或尸体等。
(3)接触过疫区或来自疫区的果蝠、啮齿动物或灵长类动物。
2.临床表现 急性起病,发热并快速进展至高热,伴乏力、头痛、肌痛、咽痛等,并可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹等。
持续高热,感染中毒症状及消化道症状加重,皮肤黏膜出血、呕血、咯血、便血、血尿等;严重者可出现意识障碍、休克及多脏器受累。
3.实验室检查
(1)一般检查
1)血常规:早期白细胞减少和淋巴细胞减少,随后出现中性粒细胞升高和核左移。血小板可减少。
2)尿常规:早期可有蛋白尿。(https://www.daowen.com)
3)生化检查:AST和ALT升高。
4)凝血功能:凝血酶原(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)延长,纤维蛋白降解产物升高,表现为弥散性血管内凝血(DIC)。
(2)血清学检查
1)血清特异性IgM抗体检测:多采用IgM捕捉ELISA检测。
2)血清特异性IgG抗体:采用ELISA、免疫荧光等方法检测。
(3)病原学检查
1)病毒抗原检测:由于埃博拉出血热有高滴度病毒血症,可采用ELISA等方法检测血清中病毒抗原。
2)核酸检测:采用RT-PCR等核酸扩增方法检测。一般发病后1周内的病人血清中可检测到病毒核酸。若核酸检测阴性,但病程不足72小时,应在达72小时后再次检测。
3)病毒分离:采集发病1周内病人血清标本,用Vero和HeLa等细胞进行病毒分离。
(二)病例定义
1.留观病例 具备上述流行病学史的发热(体温＞37.3℃)病人。
2.疑似病例 具备上述流行病学史,且符合以下3种情形之一者:
(1)体温≥38.6℃,出现严重头痛、肌肉痛、呕吐、腹泻、腹痛。
(2)发热伴不明原因出血。
(3)不明原因死亡。
3.确诊病例 留观或疑似病例经实验室检测符合下列情形之一者:
(1)埃博拉病毒核酸检测阳性。
(2)病毒抗原检测阳性:采集病人血液等标本,用ELISA等方法检测病毒抗原。
(3)分离到病毒:采集病人血液等标本,用Vero、HeLa等细胞进行病毒分离。
(4)血清特异性IgM抗体检测阳性;双份血清特异性IgG抗体阳转或恢复期较急性期4倍及以上升高。
(5)组织中病原学检测阳性。
(三)主要鉴别诊断
需要和以下疾病进行鉴别诊断:
(1)马尔堡出血热、克里米亚刚果出血热、拉沙热和肾综合征出血热等病毒性出血热。
(2)伤寒。
(3)恶性疟疾。
(4)其他:病毒性肝炎、钩端螺旋体病、斑疹伤寒、单核细胞增多症等。
六、治疗
(一)原则
尚无特异性治疗措施,主要是对症和支持治疗,注意水、电解质平衡,预防和控制出血,控制继发感染,治疗肾衰竭和出血、DIC等并发症。具体治疗方法可参考《埃博拉出血热诊疗方案(2014年第一版)》。
(二)预后
埃博拉出血热病死率高达50%～90%。部分病人恢复后,仍可能出现关节疼痛、听力丧失、视觉障碍、嗜睡或极度疲劳等情况。
七、预防控制措施
目前尚无获得许可的埃博拉出血热的疫苗。强化疫情监测报告,严格隔离控制传染源、密切接触者追踪与管理、加强个人防护、实验室管理、安全埋葬和社会动员是防控埃博拉出血热的关键措施。
(一)国境检疫
出入境检验检疫机构对从非洲来自疫区的人员严格检疫,及时发现来自流行地区的输入病例;加强对非洲和热带雨林地区进口动物的检疫,尤其是黑猩猩、大猩猩、猴子等灵长类动物和蝙蝠等野生动物。
(二)疫情报告和监测预警
各级各类医疗机构和出入境检验检疫机构发现符合埃博拉出血热留观病例、疑似病例或确诊病例时,应立即向当地辖区卫生计生行政部门和辖区疾病预防控制中心电话报告,相关部门应按《传染病信息报告管理规范》(2015版)规定进行传染病网络直报(疾病种类选择“其他疾病”),辖区疾病预防控制中心按照《国家突发公共卫生事件相关信息报告管理工作规范(试行)》的规定通过突发公共卫生事件信息管理系统进行网络直报。
(三)传染源控制
医疗机构一旦发现留观或疑似病例后,应当将病例转运至符合条件的定点医院隔离治疗。出入境检验检疫部门发现留观病例后,按照相关规定做好病例转运工作。
定点医院负责病例的隔离治疗管理和标本采集工作。诊治防控各工作环节应严格按照要求做好个人防护。具体防护标准与要求可参照《中国疾病预防控制中心关于印发埃博拉出血热防控相关技术文件修订版的通知(2014-12-15)附件5:埃博拉出血热个人防护技术指南(第三版)》。病例标本应当置于符合国际民航组织规定的A类包装运输材料之中,要求运输至具有从事埃博拉病毒相关实验资质的实验室。
病人死亡后,应尽量减少尸体的搬运和转运。尸体应消毒后用密封防渗漏物品双层包裹,及时焚烧。需做尸体解剖时,应当按照《传染病病人或疑似传染病病人尸体解剖查验规定》执行。
对于埃博拉康复病人及其性伴侣应采取安全的性行为直至其精液在两次检测中均呈阴性。目前建议第一次精液检查时间一般为发病后3个月,如呈阳性,需要每月进行检测;如呈阴性,1周后再次进行检测。
密切接触者是指直接接触埃博拉出血热病例或者疑似病例的血液、体液、分泌物、排泄物的人员,如共同居住、陪护、诊治、转运病人及处理尸体的人员。对密切接触者进行追踪和医学观察。医学观察期限为自最后一次与病例或污染物品等接触之日起至第21天结束。医学观察期间一旦出现发热等症状时,要立即进行隔离,并采集标本进行检测。
(四)消毒控制
对于留观病例、疑似病例和确诊病例均要采取严格的消毒隔离管理措施,做好医院感染预防与控制工作。加强个人防护,严格对病人的血液、体液、分泌物、排泄物及其污染的医疗器械等物品和环境进行消毒,并按照规定做好医疗废物的收集、转运、暂时贮存,交由医疗废物集中处置单位进行处置。具体消毒方法可参考《中国疾病预防控制中心关于印发埃博拉出血热防控相关技术文件修订版的通知(2014-12-15)附件4:埃博拉出血热疫点消毒技术指南》。
(五)疫苗及预防药物
2016年12月WHO宣布一种实验性埃博拉疫苗具有高度的保护性。该疫苗称为r VSV-ZEBOV,于2015年期间在几内亚11 841人中进行了试验研究。在接受疫苗的5 837人中,接种后10天或更长时间中没有记录到埃博拉病例。相比之下,在那些没有获得疫苗的人当中,相同时期内记录到23起病例。该疫苗的制造商默沙东公司(Merck,Sharpe&Dohme)获得了美国食品和药品管理局的突破性治疗药品认定和欧洲药品管理局的优先药物(PRIME)资格,有助于加快该疫苗提交后的监管审查程序。此外,默沙东公司已将疫苗提交给WHO的应急使用评估和列表程序,通过这一机制可在实验性疫苗、药物和诊断试剂获得正式批准之前对其加以使用。目前针对疫苗在儿童以及其他特殊人群中使用的安全性问题也正在研究进行中。
我国自主研发的埃博拉疫苗是全球首个进入临床的2014基因突变型埃博拉疫苗(r Ad5-EBOV),在国内完成Ⅰ期临床试验,在非洲塞拉利昂开展Ⅱ期临床研究。2017年10月19日,国家食品药品监督管理总局批准“重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体)”的新药注册申请。该疫苗由军事医学科学院生物工程研究所和康希诺生物股份公司联合研发。疫苗为冻干粉剂型,37℃环境下可稳定存储3周以上,适合应急条件下的广泛使用,现已具备大规模生产技术条件。
(六)国际应对
WHO建议在出现大规模的埃博拉疫情时,需要进行有效的国际应对,来支持受疫情影响国家和面临危险的国家加强应对活动,并增强各国应对能力。这些应对工作大致包括以下内容:
(1)积极应对埃博拉疫情的措施能够在疫情蔓延和传播国家的地域全覆盖。关键里程碑:能够在3个月内扭转出现新发病例和感染地区的疫情趋势,阻止在首都城市和主要港口的传播,并在6～9个月内阻止一切残留传播。
(2)确保在出现首发/首批病例或局部传播的国家立即紧急实施全面的埃博拉应对干预。关键里程碑:在发现指示病例后8周内阻断所有传播。
(3)加强所有国家的防范工作,以期迅速发现埃博拉暴发疫情并作出应对,尤其是与疫情严重地区共享陆地边界的国家和拥有国际交通枢纽的国家。关键里程碑:在1个月内,在与受埃博拉疫情影响的国家共享陆地边境的地区和所有主要国际交通枢纽,制定全面的埃博拉疫情监测防范和应对计划。
(沈福杰 毛宇明)