二、临床病理生理
脑是人体最重要器官之一，是高级神经中枢，血液供应非常丰富，占体重2%的脑组织所需血流量占心排血量的15%以上。脑组织为能维持正常功能，必须从血液供应中摄取其代谢所必需的氧气和营养物质，并通过血液运输排出二氧化碳和代谢产物。正常时，脑组织利用了全身总耗氧量的20%以上，葡萄糖的75%左右。但是，脑组织的氧和葡萄糖及糖原贮备很少，脑的血液供应一旦出现阻断，6s内神经元代谢即受影响，10～15s出现意识消失，2min脑电活动停止，5～8min能量代谢和离子平衡紊乱，脑细胞即发生不可逆损害。
（一）脑血流生理
1.正常脑血流量
正常每分钟约有750mL的血液通过脑，其中约30%由基底动脉流入，其余血流来自颈内动脉。正常成年人平均脑血流量为55mL/（100g·min）。实际上脑血流分布并不均匀，大脑皮质血流量约为白质的5.5倍。并且脑血流量还随活动状况、体位及年龄变化而变化。局部脑血流量、脑代谢率与脑功能活动有密切关系。一般用脑平均耗氧量（CMRO2）表示脑的代谢率，正常人的CMRO2约为3.3mL/（100g·min）。测定脑组织各部分的局部脑血流量（rCBF）可了解其功能活动和病理变化。
2.影响脑血流量的主要因素
通过脑动脉的血流量（CBF）是由脑的有效灌注压和脑血管阻力（R）所决定。脑的有效灌注压为平均动脉压（MBP）与颅内压（ICP）之差。正常情况下，颅内压约等于颈内静脉压即等于零，平均动脉压等于（舒张压+1/3脉压），用以下公式表示：CBF=（MAP-ICP）/R
按照泊肃叶定律有：R=8η·L/πr4。所以：CBF=（MAP-ICP）·πr4/8η·L
从以上公式可以看出，决定脑动脉血流量的最主要因素是血管内径（与CBF是正相关关系），其次是平均动脉压和颅内压，最后是血液黏度。血管内径主要决定于神经、体液因素调节下血管壁本身的舒张与收缩功能，平均动脉压主要决定于心脏功能和体循环血压，正常情况下，颅内压具有自我调节功能，血液黏度变化不大。
3.脑血流量的调节
正常情况下，平均动脉压在60～160mmHg范围内波动时，脑血管具有代偿功能，即通过舒张与收缩改变其内径大小，从而使脑血流量保持相对不变，这种作用被称为脑血流的自动调节功能。当平均动脉压降至60mmHg时，血管舒张已达最大限度，如平均动脉压再继续下降，脑血流量则明显减少，这个血压临界值被称为自动调节的下限；当平均动脉压升至160mmHg时，血管收缩已达最大限度，如平均动脉压再继续升高，脑血流量则明显升高，这个血压临界值被称为自动调节的上限。慢性高血压的患者，由于血管壁硬化，收缩和舒张功能差，自动调节的上下限均高于正常人，能耐受较高血压，而不能耐受较低血压。除此以外，正常脑血液循环还能在血液中的氧分压和二氧化碳分压明显变化时，通过脑血管的收缩和舒张调节，维持脑血流量的相对稳定，这个作用被称为脑血管运动调节。
（二）脑血流障碍与脑梗死灶的形成
脑是人体内对缺血、缺氧耐受性最差的器官，脑细胞是人体最娇嫩的细胞，无论是发生出血或缺血性脑血管疾病，都将引起不同程度的局部脑血流障碍，导致脑缺血、缺氧。如上所讲，当病变部位的血流完全阻断，6s内神经元代谢即会受到影响，2min脑电活动停止，5min后能量代谢和离子平衡即被破坏，ATP耗尽，膜离子泵功能障碍（K+外流，Na+、Cl-和水大量流至细胞内），持续5～8min，神经元即发生不可逆损害。因此，要对脑组织进行复苏治疗、挽救脑组织的功能，就必须争分夺秒，在脑细胞发生不可逆损害以前恢复脑的血流供应。
（三）缺血性脑损害的发病机制
1.能量代谢障碍
脑组织代谢中所需的能量全部靠脑动脉血液供应的氧和葡萄糖，一旦脑组织的血液供应受阻，氧和葡萄糖供应中断，细胞内能量不足，维持细胞内外离子平衡的离子泵功能衰竭，K+外流，Na+内流，并带动Cl-和水流至细胞内；加上糖无氧代谢产生的乳酸增多，CO2、H+等代谢产物堆积，造成细胞内酸中毒和高渗透压，这样又促进或加剧Na+、水内流，最终导致细胞性脑水肿。
2.兴奋性氨基酸的神经毒性
谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，大概存在于30%的中枢突触中，并由突触前膜释放。突触后膜有5种亚型兴奋性氨基酸受体：①N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体。②使君子酸（AM-PA）受体。③海藻酸（K）受体。④亲代谢型受体。⑤L-2-氨基-4磷酰丁酸（LAP4）受体。其中NMDA受体功能在于触发长时程突触增强（LTP）效应，与学习、记忆有关。NMDA受体的离子通道开放，使Ca2+、Na+内流；AMPA和K受体开放Na+、K+阳离子通道，产生兴奋性突触后电位；亲代谢型受体兴奋促进质膜内磷脂酰肌醇（PIP2）水解，产生胞内第二信使，即二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），对突触后神经元起慢兴奋作用。正常神经胶质细胞及神经末梢质膜上存在依赖Na+的高亲和性谷氨酸摄取系统，能在1～2ms内摄取兴奋过程中释放至突触间隙内的谷氨酸。静息状态下突触间隙内的谷氨酸浓度很低，仅有1μmol/L，而神经末梢胞内浓度高达10mmol/L，两者相差1万倍。由脑缺血、缺氧所致的能量代谢障碍，使脑细胞外K+浓度升高，神经元去极化，神经末梢内谷氨酸大量释放，并逆转神经末梢和胶质细胞的高亲和性摄取系统的活动：也将胞质内谷氨酸大量排至细胞外，以致细胞外谷氨酸浓度可高达500μmol/L，持续过度刺激兴奋性氨基酸受体，导致NMDA受体介导的Ca2+通道（ROC）开放，大量Ca2+内流；而AMPA和K受体引起的去极化反应可开放电压依赖性Ca2+通道（VDC），也增加Ca2+内流；亲代谢型受体激活产生的第二信使IP3，使细胞内Ca2+库释放Ca2+。造成细胞内Ca2+超载，引发神经元溃变、坏死等一系列毒性反应。
3.钙超载
正常细胞内外的钙离子浓度差别很大，细胞外为细胞内的1万倍。为维持细胞内外环境稳定需不断调节跨膜Ca2+浓度。Ca2+进入细胞内主要通过VDC和ROC两种方式，Ca2+排出细胞外主要靠Ca2+泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）和Na+-Ca2+交换。当脑组织缺血、缺氧时，在兴奋性氨基酸的毒性作用下，VDC和ROC开放，大量Ca2+内流，细胞内Ca2+超载，激活了各种降解酶（磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸内切酶等），导致神经元的磷质膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体，神经元坏死。
4.磷质膜降解和脂类介质的毒性作用
大量Ca2+内流，导致细胞内Ca2+超载，激活了磷脂酶C和A2，使神经元富含磷脂的各种膜性结构降解，产生大量花生四烯酸（AA）和血小板活化因子（PAF），在脑组织缺血、缺氧时，AA经环氧化酶途径生成前列环素减少，而血栓素A2（TXA2）增加；经脂氧化酶途径产生的白三烯（LTs）增加。以上两个途径都产生自由基。TXA2是强血管收缩剂和血小板聚集剂，使血管收缩和血小板聚集，促进血栓形成；另外，PAF和LTs也可强烈收缩脑血管，刺激脑血管释放TXA2，加重和促进白细胞和血小板的黏附，损伤内皮细胞，使膜通透性增加，血-脑屏障开放，加重了血管原性脑水肿。
5.自由基与再灌注损伤
脑组织缺血、缺氧后，可通过线粒体呼吸链损伤途径、AA代谢途径和白细胞途径产生自由基。脑血流再灌注后氧供充分也可大量生成自由基，引起瀑布式的自由基连锁反应。自由基主要破坏脂质膜结构中不饱和脂肪酸的多个不饱和双键，使这些物质发生过氧化反应，导致脂质膜的结构破坏，其通透性增加，各种细胞器解体，加重了细胞毒性脑水肿；自由基还破坏血管内皮细胞膜，从而也加重血管原性脑水肿。
6.缺血性脑水肿
脑组织缺血后发生脑水肿，既有血管原性水肿、细胞毒性水肿，也有间质水肿。一般来讲，在梗死后数分钟至4h，发生的早期脑水肿是细胞毒性水肿，随着病灶区脑组织进一步受损，血-脑屏障进一步被破坏，出现血管源性水肿。细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿，压迫周围小血管，使微循环血流受阻，血液淤积，微血栓形成，脑血流量更加减少，加重脑缺血、缺氧；再灌注后缺血灶相对于周围脑组织处于高渗透压、高离子状态，促使大量水分进入缺血灶，加重该区域脑水肿。如脑水肿区域面积大，甚至由局部脑水肿发展为全脑水肿，将导致颅内压升高，又使脑静脉血回流受阻以及脑动脉灌注阻力增大，这样就形成了脑缺血、缺氧、脑水肿、颅内高压的恶性循环，严重者导致脑疝形成，危及患者生命。