（二）宿主反应

细菌侵入血流对宿主危害极大，宿主自然会产生各种反应。感染的临床表现和转归，决定于宿主与病原菌及其产物的相互作用的反应过程。病原菌通过各种途径进入血液循环后是否能引起血行感染，与细菌数量、毒力及人体的免疫、防御功能有关。血行感染发生并发症可以是感染病灶的直接影响，但多数与SIRS相关，如低血压和休克、DIC、ARDS、MODS等。

SIRS如何导致组织脏器损害？从细胞水平而言是炎症导致细胞死亡；作为组织脏器则血管正常动态平衡的失调和崩溃是主要原因，即SIRS所引起的脏器血流灌注减少和缺血缺氧，特别是心脏、周围血管和肺换气三大障碍的严重影响。尽管如此，在各种并发症的发生发展过程中仍有细胞因子的参与，即分子生物病理机制仍是重要基础。

1.内毒素介导的细胞信号转导通路

肿瘤坏死因子（TNF）与细胞受体结合后，细胞内若干信号转导途径即被激活，如G蛋白途径、磷脂酶C途径和蛋白激酶C途径等。其中许多途径是通过激酶磷酸化而起作用的。目前已证实，JAKs激酶、丝裂素活化蛋白激酶、酪氨酸激酶等均与受体的活化有关。这些活化的蛋白激酶再进一步激活胞质中的转录因子，其中研究得较为透彻的有核调节因子（NF-кB）。在未受刺激的细胞中NF-кB由p65亚基、p50亚基和抑制亚基（IкB）组成。蛋白激酶C磷酸化I　кB使其解离出来，NF-кB即可自由地从胞质进入胞核，与NF-кB结合位点结合。该部位位于许多细胞因子基因的上游，激活后可启动下游细胞因子基因的转录。

体外试验表明，大鼠脓毒性休克模型中，烧伤大鼠NF-кB活性明显增高，其中1h达高峰，6h内逐渐降低。同时加入蛋白酶抑制剂则可显著降低巨噬细胞NF-кB的活性，并抑制TNF-a的表达。NF-кB抑制剂二硫氨基甲酸酞吡咯烷（PDTC）可显著抑制肺组织诱生型一氧化氮合酶mRNA表达，并且呈剂量依赖性，同时可明显减轻内毒素引起的动脉血压降低。此外，小鼠严重感染早期肺组织NF-кB和IL-6均迅速活化，其改变与局部组织细胞因子mRNA表达及动物预后密切相关。而预防性给予NF-кB抑制剂则可有效降低内毒素休克小鼠循环TNF-a和IL-6水平。由于细胞内信号转导阶段是TNF病理效应的终末阶段，并且许多细胞因子的信号转导途径相互关联与交会，因此阻断该环节可能具有一定的治疗前景。

2.炎症反应平衡失调

动物试验与临床观察提示，机体炎症反应失控所致严重感染性休克、MODS不仅与细胞因子等炎症介质过度表达、分泌有关，也与机体内源性抑制物产生不足有密切关系。细胞因子有其自身的内源性抑制剂。这些自然产生的免疫反应产物，有利于维持体内致炎介质与抗炎物质之间的平衡。业已明确，多种内源性炎症介质和自然抑制物参与调节炎症细胞因子的作用。IL-4、IL-10、IL-13、TGFβ1（转化生长因子β1）等均能明显抑制单核巨噬细胞的致炎作用。其主要表现为抑制TNF-a和IL-1的合成与释放，并降低其促凝活性。有资料表明，内毒素、TNF-a均可刺激单核细胞产生IL-4、IL-10，而IL-4、IL-10被激活后可强烈抑制TNF-a、IL-1、IL-6等介质的合成，从而形成一个自身产物的负反馈循环。据报道，内毒素攻击后动物循环中IL-4、IL-10、TGFβ1等抗炎因子均显著增高，这可能与维持机体防御机制、防止致炎因子产生有害作用相关。近年来，许多学者证实在严重创伤和脓毒性休克患者中均可检测到多种抗炎因子的存在，且与机体的免疫抑制状况有着内在的联系。例如，创伤患者血浆中IL-4水平明显升高，且与其损伤程度和脓毒并发症的发生呈显著正相关；同样，大手术及脓毒性休克患者血液循环中IL-10水平明显升高，外周血单核细胞IL-10　mRNA的表达亦显著增强，其改变与单核细胞主要组织相容复合物抗原HLA-DR的mRNA表达成负相关。因此，当致炎症介质产生过量或抗炎因子相对合成不足时，机体内炎性细胞则被过度激活而造成抗炎因子与致炎因子的平衡失调，可能出现以全身炎症反应为特征的病理性改变。

3.有关基因多态性

近年来，随着人类基因组研究的不断深入，人们逐渐认识到遗传学机制的差异性是许多疾病发生、发展中内因的物质基础。有资料证实，基因多态性（基因组序列上的变异）是决定人体对应激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。例如，严重损伤或感染后全身性炎症反应失控及器官损害受体内众多基因的调控，但表现出高度的个体差异性，有的人群易于并发严重感染和MODS，有的人群则不发生。目前，通过对创伤后并发严重感染或MODS患者重要炎症介质基因型进行分析，发现TNF、白细胞介素-1　（IL-1）及其受体拮抗剂（IL-lra）、IL-10、人白细胞抗原（HLA）等均存在基因多态性，这可能为严重感染和MODS易感人群的早期识别、预后分析和基因治疗提供新的理论依据。

4.凝血、炎症和纤维蛋白溶解反应级联调节失控

对严重感染发生机制的探讨，以往人们更为关注其中炎症反应的变化，认为炎症反应是严重感染发生过程中占主导作用的病理生理变化。而最近的观点则认为，严重感染的发生是由炎症、凝血和纤维蛋白溶解共同作用的结果。严重感染时，炎症反应、凝血途径均被激活，而纤维蛋白溶解系统则出现一种先激活后抑制的双相反应。严重感染中级联反应的每一步都是由宿主自身免疫反应所触发，并且直接损伤内皮细胞（EC），内皮下结构暴露，胶原酶释放，从而启动内源性凝血途径。内皮细胞还可释放组织因子（TF），启动外源性凝血途径并加速凝血酶的产生。同时，内皮损伤造成炎症反应加剧，引起中性粒细胞活化、中性粒细胞与内皮细胞黏附以及炎性细胞因子的进一步释放。反之，炎症反应也可进一步促成血管内皮功能紊乱。微血管功能受到破坏后，造成组织灌注减少，进而导致器官功能紊乱和衰竭。正常情况下，内皮表面的血栓调节蛋白和内皮源性C蛋白受体（EPCR）可以激活C蛋白及其调节物。而严重感染时，内皮损伤影响血栓调节蛋白和EPCR的功能，机体在调节恢复正常平衡状态时，作为一种抗血栓形成的物质，APC在微血管系统中发挥着重要作用，这些自稳平衡的内源性调节物，如C蛋白和抗凝血酶（AT）被消耗，因而造成调节失控及促tPA依赖性血栓溶解而增强纤维蛋白溶解。最后，内源性活化C蛋白还可以通过其抗感染作用阻断严重感染中特征性的凝血和炎症，其表现主要在：它对凝血酶的形成具有很强的抑制效应，这样也可以间接地减少炎症反应；它可以直接参与抗炎活动，如减少细胞因子的产生，阻抑淋巴细胞与内皮的接触；它还可以限制TNFα和IL-1的产生，干扰LPS与CD14的相互作用。由此可见，APC参与严重感染的过程主要有3个：凝血活化、纤溶抑制以及调节炎症反应中三者的动态平衡。