难治性高血压的治疗原则及方法
（1）治疗原则：①由心血管医师诊治，最好到高血压专科诊治。②多与患者沟通，提高用药的依从性。③强化治疗性生活方式，如减轻体重、严格限盐、控制饮酒。④合理选用联合降压药物治疗方案。⑤降压失败后，在严密观察下停用现有药物，重启新的联合用药方案。原则是专科诊治有利于寻找难治性高血压原因，有利于制订合理的治疗方案。
（2）药物选用原则：抗高血压药物剂量不足和组合不当是所谓高血压难治的最常见原因。对于血压控制不良的患者，首先停用干扰血压的药物，对其所用的≥3种抗高血压药物，根据其血压的基本病理生理、药理学原则和临床经验进行调整或加强。基本原则为能够阻断导致血压增高的所有病因，联合药物的作用机制及协同作用，抵消不良反应。
（3）药物治疗：降压药物首先选用ACEI或ARB+钙离子拮抗剂+噻嗪类利尿剂、扩张血管药+减慢心率药+利尿剂的降压方案。如果效果不理想，增加原有药物的剂量尤其是利尿剂剂量。血压仍不达标时，可再加用另一种降压药物如螺内酯、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂或交感神经抑制剂（可乐定）。
①利尿剂：难治性高血压患者血浆及尿醛固酮的水平均较高，而且即使无慢性肾病，心房利钠肽及脑利钠肽的水平也较高。利尿剂是控制难治性高血压有效而稳定的药物，特别是对于盐敏感性高血压。当血压难以控制时，可适当增大剂量。通常选用噻嗪类利尿剂，当有明显肾功能不全时使用襻利尿剂如呋塞米或托拉塞米。因呋塞米是短效制剂，需要每日给药2～3次，否则间歇性尿钠排泄反而会激活RAS引起水、钠潴留。如果利尿剂加量后效果仍不佳，可联合醛固酮受体拮抗剂。2011年应用螺内酯治疗难治性高血压的随机对照临床试验（ASPIRANT）结果表明，小剂量的醛固酮受体拮抗剂螺内酯（25 mg/d）能有效降低难治性高血压患者的收缩压，特别是肾素和血钾水平较低者降压效果更好。对于肥胖或睡眠-呼吸暂停的难治性高血压患者也可加用醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯20 mg/d）。有研究显示，调整利尿剂（增加一种利尿剂、增大利尿剂的剂量或根据肾功能水平更换利尿剂）可使60%以上的难治性高血压患者血压达标。值得提醒的是，利尿剂的降压效果在用药2周后较显著，而在用药2个月后才能达到比较理想的效果。
②ACEI或ARB：抑制RAS系统，兼有明显的心脏和肾脏保护作用，在难治性高血压中是重要的联合治疗药物之一，尤其适用于糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗或睡眠-呼吸暂停者。但是目前国内所用剂量普遍较小，应当适当增大剂量以加强降压效果。
③钙离子拮抗剂：常为难治性高血压患者联合用药的选择。钙离子拮抗剂的种类和品种不同，药理作用特点有较大差异，应该根据临床情况具体选择，建议选择缓释或长效制剂。硝苯地平作用强，但半衰期短，应该使用控释型或缓释片剂。尼卡地平作用强，目前尚无缓释型，仅在病情需要时使用。氨氯地平是长半衰期药物，作用温和，可安全使用。对于某些血压难控的患者，可采用二氢吡啶类与非二氢吡啶类联用，如硝苯地平联合地尔硫䓬。
④β受体阻滞剂：阻滞外周交感神经活性，降低中枢交感神经活性，减少肾素释放，并具有镇静和抗焦虑作用。在难治性高血压患者中，β受体阻滞剂常作为血压难控时的联合用药，尤其对舒张压较高、脉压较小、心率较快和有焦虑或失眠的患者效果更好。兼有α受体阻滞作用的β受体阻滞剂如卡维地洛，在降压方面也有较好的效果。
⑤α受体阻滞剂或交感神经抑制剂：在难治性高血压常用联合药物不能控制时也可选用。外周α受体阻滞剂的耐受性良好，如果选用的β受体阻滞剂不兼有α受体阻滞作用，可加用外周α受体阻滞剂。中枢性α受体阻滞剂虽可选用，但不良反应较多，耐受性差。
⑥肾素抑制剂：临床试验证实降压有效，但作为难治性高血压中的联合用药，尚缺乏确切的临床证据。有研究证实，肾素抑制剂与ACEI或ARB联用，不良事件并不减少反而增多。
（4）颈动脉压力感受器刺激术：颈动脉压力反射是调控血压的重要因素。正常生理状态下，颈动脉压力感受器感知动脉内的压力变化，通过调节交感神经张力而反射性调节血压水平，颈动脉压力升高时反射性减弱交感神经张力，颈动脉压力降低时增强交感神经活性，从而维持血压的基本稳定。(https://www.daowen.com)
早期研究报道，颈动脉压力感受器刺激所致的血压下降伴随着血浆儿茶酚胺水平的下降，并通过肌肉交感神经活性测定及心率变异性分析，证实交感神经张力变化介导了血压的调节过程。临床随访证实，大部分接受颈动脉压力感受器刺激的患者，血压迅速并且持久地下降，最长的随访达12年。但由于该疗法不良反应较多，设备方面也有较多的技术问题难以解决等原因，限制了该疗法的临床应用。近年来研制出新型置入式Rheos脉冲发生器，体积小而且更为可靠，使此项技术重新得到重视。一项多中心临床研究纳入55例难治性高血压的患者，基线时服用5种抗高血压药物，平均血压为179/105 mmHg。采用Rheos脉冲发生器刺激颈动脉压力感受器，3个月后血压下降21/12 mmHg，其中17名患者随访2年，其血压平均降低33/22 mmHg，并且验证了该装置性能良好，对颈动脉压力感受器刺激不会造成颈动脉损伤、重构和狭窄。
（5）肾交感神经消融术：
①病理基础：20世纪50～60年代，在临床尚无药物治疗高血压的情况下，外科医师尝试切除内脏交感神经治疗严重高血压，如通过切除交感神经节，包括胸、腹、盆腔交感神经节，虽然降压效果良好，但手术创伤大，致残、致死率均较高，同时伴有长期并发症，如严重的体位性低血压及肠道、膀胱、勃起功能障碍。降压药物问世后，该治疗方法逐渐被淘汰，并一度认为交感神经系统在难治性高血压发生与维持中的作用是非常有限的。随着经皮导管消融技术的迅速发展，经导管肾脏交感神经射频消融术（renal sympathetic nerve radiofrequency ablation，RSNA）治疗难治性高血压初步开展，并显示出良好的效果。
肾交感神经在调控血压方面具有重要的作用：交感神经系统释放儿茶酚胺类物质（去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺），通过作用于β1受体以调控心排血量及肾素释放，作用于α1受体以调控全身及肾血管收缩，作用于β2受体以调节肾血管舒张，同时激活RAAS，综合作用是对血压和肾功能的调控。在正常人群中，通过短效（调节血管收缩、血管阻力及心率）和长效（调节肾素释放及肾小管水、钠吸收）两种机制维持血压的稳定。
肾交感神经分为传出纤维和传入纤维：其中传出纤维过度激活产生和分泌过多的儿茶酚胺，综合效应是心率增快、心排血量增多、血管收缩和水钠潴留，引发高血压；而传入纤维过度激活，可以引起中枢神经系统兴奋，导致全身交感神经活性增强，血压进一步升高等。肾交感神经纤维进出肾脏的绝大部分经过肾动脉主干外膜，对于经导管选择性地消融肾交感神经纤维具备了解剖学的基础。通过经导管透过肾动脉的内、中膜损坏外膜的肾交感神经纤维，以达到降低交感神经冲动传出与传入的目的。
②研究证据：动物实验：一系列的动物实验表明，肾交感神经活性增强在高血压病中起到了重要作用，首先对肾病晚期动物进行交感神经活性测定表明，交感神经活性增加，而双侧肾切除后交感神经活性并无明显变化。对预先使肾脏缺血受损的动物可观察到持续数周的血压升高，给予肾交感神经切除或交感神经阻滞剂，其肾静脉去甲肾上腺素水平明显下降。在肾交感神经切除术后，长期接受血管紧张素Ⅱ滴注的大鼠血压仍能维持正常水平。
临床证据：2009年Krum等最早报道RSNA治疗难治性高血压的研究结果。该研究在澳大利亚和欧洲5个中心治疗了45例难治性高血压患者，结果显示诊室血压在1、3、6、9及12个月较治疗前分别降低了14/10、21/10、22/11、24/11、27/17 mmHg，对其中10例患者测定肾脏去甲肾上腺素分泌率，结果显示减少47%。表明RSNA能够在一定程度上降低肾脏局部的交感神经活性。随后，该研究组进一步扩大样本量至153例，并进行2年随访，结果显示患者在1、3、6、12、18和24个月时，诊室血压分别降低了20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mmHg，92%的患者术后收缩压降低≥10 mmHg。2010年Symplicity HTN-2（renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension）研究是一项多中心、前瞻性、随机对照的临床试验，共纳入24个中心的106例难治性高血压患者，RSNA组在术后仍坚持多种降压药物的联合治疗，对照组仅给予多药联合治疗（药物剂量配伍经优化处理）。随访6个月，主要终点诊室血压在RSNA组从基线的178/96 mmHg降低了32/12 mmHg，而对照组诊室血压从基线水平178/97 mmHg升高了1/0 mmHg，两组患者在用药后1个月开始出现降压疗效的差异，并持续于整个研究中。24 h动态血压监测显示也具有显著差异，但差异程度较诊室血压明显缩小。RSNA组血压降低11/7 mmHg，对照组降低3/1 mmHg，6个月时RSNA组诊室血压改善的比例明显高于对照组。另有研究表明，术后3个月除血压显著降低外，2 min血压也较基线明显降低，静息心率较术前有所下降，运动后最大心率和心率的增加与术前无明显差异。小样本的研究和个案报道显示，RSNA对胰岛素抵抗、呼吸-睡眠暂停综合征、室性心律失常、终末期肾病等存在交感神经过度激活的疾病也有益，并且发现这种作用不依赖于血压的降低。
③肾交感神经消融术的相关问题
安全性：目前的研究表明具有良好的安全性，主要是极少数者发生与导管操作相关的并发症，如股动脉假性动脉瘤、血肿和肾动脉夹层。RSNA射频能量传递中主要不良反应为术中、术后短暂明显的腹部疼痛，系射频能量损伤肾动脉外膜所致，使用镇静或镇痛剂，如吗啡、芬太尼、咪达唑仑等可以缓解。少部分患者射频过程中有一过性心动过缓伴血压下降，可能系疼痛诱发迷走神经反射所致，可使用阿托品治疗。目前的研究，未在随访期间发现肾动脉狭窄、动脉瘤和动脉夹层，随访1年估测肾小球滤过率在术前和术后无明显差异。
主要问题：目前尚无规范的准入制度和操作规范，无客观的疗效评估标准，无专用经皮肾交感神经消融导管，远期疗效和安全性也有待于大规模临床试验的评估，有潜在风险，并且价格昂贵，风险和效益需要再评估等。