新型口服抗凝药

传统的口服抗凝药华法林虽预防非瓣膜性房颤卒中疗效确切，但其代谢易受食物、药物等相互作用的影响，且华法林起效慢，治疗窗口窄，需常规监测并调整剂量保证INR在目标范围内，抗凝不足时卒中风险增加，抗凝过度则出血风险增加。因而，新型口服抗凝药的问世可克服华法林的局限性，有望取代华法林。此外，多数新型口服抗凝药物仅抑制单个凝血因子如Ⅱa和Ⅹa，不同于肝素或华法林作用于多个凝血因子。

（一）口服直接凝血酶抑制剂

1.希美加群

希美加群是第一个口服直接凝血酶抑制剂，在髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞（VTE）的防治中被批准应用于22个国家和地区（主要在欧洲，也包括阿根廷、巴西、中国香港、印度尼西亚）。SPORTIF试验Ⅲ和V表明希美加群在房颤卒中预防方面（主要终点包括所有卒中或系统性血栓），疗效至少与华法林（INR 2.0～3.0）相当，而大出血事件发生率两者无明显差别。然而希美加群的持续应用可导致肝毒性，被迫撤出市场。尽管如此，希美加群的尝试使房颤患者可应用口服、快速起效且不需要常规监测的抗凝药成为可能。

2.达比加群

达比加群是一种口服直接凝血酶抑制剂，其前体药为达比加群酯。口服达比加群酯后，达比加群的生物利用度约7%，半衰期可达17 h，其超过80%通过肾代谢。RE-LY（达比加群酯长期抗凝治疗Ⅲ期随机研究）试验结果显示，达比加群110 mg，每日两次抗栓疗效不劣于华法林，且出血风险比华法林更低；达比加群150 mg，每日两次抗栓疗效优于华法林，且大出血事件与华法林类似。RE-LY亚组分析评价了达比加群与华法林在既往有卒中或短暂性脑缺血发作二级预防中的作用，同样表明达比加群在降低卒中或系统性血栓方面优于华法林（达比加群110 mg，每日两次RR 0.84；达比加群150 mg，每日两次RR 0.75），且达比加群110 mg，每日两次大出血风险较华法林明显降低（RR 0.66，95%CI0.48～0.90），达比加群150 mg，每日两次大出血风险与华法林无明显区别（RR 1.01，95%CI 0.77～1.34）。2010年10月19日，达比加群150 mg，每日两次（肌酐清除率﹥30 mL/min）和达比加群75 mg，每日两次（肌酐清除率15～30 mL/min）获得美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。2011年ACCF/AHA/HRS《心房颤动防治指南》建议具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜疾病，无严重肾功能不全（肌酐清除率﹤15 mL/min）或严重肝病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可作为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（Ⅰ，B）。鉴于达比加群需每日两次服用且非出血不良反应较高，该指南同时指出服用华法林且INR控制良好的患者换用达比加群抗凝获益较少。(https://www.daowen.com)

（二）口服直接χa因子抑制剂

1.利伐沙班

利伐沙班10 mg口服，绝对生物利用度为80%～100%。其血浆半衰期成人为5～9 h，老年人为11～13 h。该药通过双通道清除，2/3通过肝代谢（代谢产物一半通过肾清除，一半通过粪便排泄），其余1/3以原药形式通过肾清除。2010年完成的ROCK-ETAF（利伐沙班与华法林预防卒中和栓塞对比研究）共入选一万四千多例房颤患者，约45个国家1100家医院参与该研究，该试验旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中预防和非中枢神经系统栓塞预防的有效性和安全性。结果显示利伐沙班疗效不劣于华法林，而主要或非主要临床相关出血事件两者相似，但利伐沙班的颅内出血、重要脏器出血相关死亡发生率较华法林低。2011年ROCKET AF亚组分析表明，既往有卒中或短暂性脑缺血发作患者中使用利伐沙班的有效性和安全性与整体研究人群一致。

2.阿哌沙班

阿哌沙班是一种选择性Ⅹa因予抑制剂，口服生物利用度约50%，半衰期8～15 h，大部分通过粪便排出，约25%经肾清除。ARISTOTLE（阿哌沙班降低房颤患者卒中及其他血栓栓塞事件）研究入选18201例至少伴有一个卒中危险因素的房颤患者，以评价阿哌沙班5 mg（或特殊患者2.5 mg），每日两次与华法林（目标INR 2.0～3.0）在预防非瓣膜性房颤患者卒中方面的疗效和安全性。结果显示阿哌沙班降低卒中或系统性栓塞优于华法林，且阿哌沙班的大出血、颅内出血、所有原因死亡发生率低于华法林。同时该研究也显示阿哌沙班组心肌梗死及胃肠道出血发生率较低。AVERROES试验比较阿哌沙班5 mg（或特殊患者2.5 mg），每日两次与阿司匹林（81～324 mg/d）预防卒中的疗效及安全性，观察主要终点为卒中（缺血性或出血性）或系统性栓塞发生率。对于不适合或不耐受华法林的房颤患者，阿哌沙班较阿司匹林能明显降低主要终点事件，且大出血发生率无明显增加，该试验提前终止。