磺脲类（SUs）降糖药
（一）作用机制
目前研究认为，磺脲类药物有促进胰岛素分泌和提高机体对胰岛素敏感性的双重作用。
1.胰内作用。刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，这是磺脲类药物的主要降血糖机制。磺脲类药物与胰岛β-细胞膜的受体结合，再进入β-细胞内发挥作用，使β-细胞内Ca2+浓度增加，从而促进胰岛素的分泌。目前已知，磺脲类药物有提高胰岛β-细胞胰岛素分泌的第一时相反应作用。
2.胰外作用。磺脲类药物能增强胰岛素与外周组织细胞膜受体结合，刺激葡萄糖转运因子-4从细胞内运转到细胞膜表面的数量增加，从而增加了胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的利用，减少肝糖输出。
（二）适应证和禁忌证
1.适应证。主要适应于：①由于磺脲类药物降血糖的作用机制主要是刺激β-细胞分泌胰岛素，因此，它适用于存在一定胰岛素分泌功能的轻、中度2型糖尿病患者，经饮食治疗与运动疗法未能满意控制的高血糖患者，均可选用；②2型糖尿病若无酮症酸中毒，亦无严重感染等应激情况，体重正常或偏瘦者，应用磺脲类药物大多数有效；③对于使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，若每日胰岛素用量少于30U，尤其是小于20U者，试用磺脲类药物治疗可能替代成功；④对于无禁忌证的正常体重或肥胖2型糖尿病患者，均可选用磺脲类药物与二甲双胍联合治疗；⑤适当采用磺脲类药物与胰岛素联合治疗，可加强疗效、改善磺脲类药物继发失效；⑥对于＜35岁起病的糖尿病患者，虽然口服磺脲类药物治疗早期可能有效，但应警惕成人发病型的青少年型糖尿病类型（LADA），LADA患者最终需要胰岛素替代治疗。
2.禁忌证。下列情况不适宜或禁止使用磺脲类药物：①已明确的1型糖尿病，绝对不可以采用包括磺脲类药物在内的口服降糖药物取代胰岛素治疗，否则，可迅速导致酮症酸中毒昏迷，甚至危及生命；②单纯饮食和运动治疗可以使病情得到满意控制者；③肥胖2型糖尿病应尽量不用或少用磺脲类药物，因为磺脲类药物可使体重增加，仅在双胍类不能控制的高血糖时，才考虑与双胍类联合使用，但必须以严格控制饮食与积极运动为主，保持体重控制在理想范围；④对于存在酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸性酸中毒者，禁止使用磺脲类药物；⑤严重感染、高热、分娩以及各种严重心、肾、肝、脑部等急慢性并发症者，均不宜使用磺脲类药物；大、中手术的围手术期应禁用；⑥有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者禁用；⑦肝、肾功能衰竭者禁用，可能会导致严重的低血糖发生；⑧对磺脲类药物过敏者禁用；⑨妊娠期妇女患者禁用，因磺脲类药物可透过胎盘屏障，可能引起胎儿畸形，故主张妊娠期患者一律使用胰岛素治疗。
（三）不良反应
1.低血糖。磺脲类药物的不良反应并不多见，如果磺脲类药物制剂的选择或剂量使用不当时，低血糖是最常见、最重要的副作用，特别是使用了作用强、持续时间长的药物，如格列苯脲（优降糖）。肾功能不全的糖尿病患者或老年糖尿病患者使用格列苯脲剂量较大时，可能会发生严重而持久的低血糖，甚至是致死性的低血糖。
2.其他的副作用。很少见，偶尔可出现：①胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、上腹部烧灼感、腹痛、腹泻等；②皮肤过敏及神经系统反应：如荨麻疹、皮肤红斑、偶发剥脱性皮炎、眩晕、多发性神经炎、神经痛等；③骨髓抑制：如粒细胞减少、血小板减少、偶发再生障碍性贫血；④体重增加；⑤磺脲类药物可透过胎盘屏障，可能导致胎儿畸形。
（四）常用的磺脲类降糖药物
磺脲类药物制剂的研制分为三代：①第一代：甲苯磺丁脲（D860）；②第二代:格列苯脲（优降糖）、消渴丸（每粒含优降糖0.25mg）、格列奇特（达美康）、格列吡嗪（美吡达、灭糖脲、迪沙片）、格列喹酮(糖适平)；③第三代：格列美脲（万苏平、力贻平、亚莫利）。各类制剂的降糖作用强度、吸收速度、作用持续时间、排泄途径均有差异，分别简述如下。
1.甲苯磺丁脲（D860）。是临床上最早使用的第一代磺脲类药物，其作用时间最快、强度最弱，药效时间最短，主要作用是直接刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，并有减少肝糖输出的作用。口服后可迅速从胃肠道吸收，1h开始起作用，3～5h为最强作用时间（即血浆高峰浓度时间），半衰期为4～6h，持续时间为12h。每片0.5g，餐前30min服用，开始剂量为每次0.5g，每日2～3次，根据血糖变化及病人反应，必要时每隔3～5d增加0.5g，每日最大剂量为3.0g。甲苯磺丁脲副反应很小，出现低血糖的机会较少，但运动量大而进食少时可发生。长期服用可引起厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘和腹泻等，有时可导致溃疡病复发。少数病人可引起皮疹、粒细胞缺乏症、血小板减少和溶血性贫血，停药后可恢复正常。也可以引起轻度肝损害或胆汁淤滞型黄疸。不宜用于肝、肾功能不全和对磺胺过敏的患者。
2.格列苯脲（优降糖）。是临床上常用的第二代磺脲类药物，在磺脲类药物中降糖作用最强，约为D860的100～200倍，具有剂量小、作用快、疗效高、持续时间较长等特点。半衰期为6～12h，因其半衰期较长，故小剂量治疗时以早餐前一次服药为宜。每片剂量为2.5mg，餐前30min服用，起初剂量2.5mg/d，根据病情每3～5d增加2.5mg，逐渐递增至每日5～10mg，分为早晚两次服用，直至见效，但每日最大剂量不超过15mg。副作用基本同于D860，但胃肠道反应较少、较轻。由于本药降糖作用持续时间长，且在体内有蓄积作用，因此容易引起低血糖，尤其是老年人可出现严重的低血糖，故老年人不宜使用。研究表明，格列苯脲的代谢产物亦有极强的降低血糖药理活性，可发生顽固性、致死性低血糖，因此，用药时应及时监测血糖，注意餐前、运动后、夜间低血糖的发生，必要时可加餐。有肝、肾功能不全时，不宜使用本药。饮酒能引起低血糖，故用药期间应嘱病人禁酒。该药不宜与磺胺、保泰松、阿司匹林、单胺氧化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂等合用，以免发生低血糖。
3.格列齐特（达美康）。经临床和实验证明，本药不仅有降血糖作用，还可以改善糖尿病代谢状态而防治血管病变，尤其是微血管病变的发生和发展。因此，格列齐特可防止或延缓糖尿病视网膜病变的进展，对早期肾功能不全有保护和改善作用。格列齐特防治血管病变的作用优于其他磺脲类药物，降糖作用较弱，降糖强度为D860的30倍。适用于2型糖尿病人，尤其适用于老年患者。肝肾功能衰竭患者，禁止使用。每片剂量为80mg，开始治疗时给予40～80mg/次，每天1～2次，于餐前30min服用，根据病情2～3周增加到80mg/次，每天3次，最大剂量不超过320mg。老年人用量可小些，一般每日80～240mg即可。达美康缓释片起始剂量为30mg/次/d，可视病情在2～4周内逐渐增加剂量，最大剂量为120mg/d，每日1～2次服用。药量过大可导致低血糖；偶有皮肤过敏反应及血液方面的异常，一般停药后即可消失。利尿剂、苯巴比妥类及酒精等可降低此药活性，水杨酸类、保泰松、磺胺、四环素、氯霉素、阿司匹林、单胺氧化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂等，可增强格列齐特的降糖作用。
4.格列吡嗪（美吡哒，迪沙片，灭糖尿）。格列吡嗪的降糖作用强度相当于D860的100倍。此药有明显的降低空腹血糖和餐后血糖的作用，且降糖效果稳定。本药对老年糖尿病的降血糖效果较好，具有吸收迅速、降糖作用显著和发生低血糖危险较少等优点，长期服用一般无蓄积作用。清晨服5～10mg，药效可达10h。每片剂量为5mg，一般开始每日5mg，老年人最好从2.5mg开始，于早餐前30min服用，以后根据空腹血糖、餐后2h血糖变化酌情加量，最大剂量每日不超过30mg，老年人以不超过20mg为宜，分2～3次服用。由于格列吡嗪半衰期短，代谢产物无活性，因而不易蓄积或因肾功能不全而发生迟发性低血糖。其副作用主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应。
目前，已有格列吡嗪控释片（瑞易宁）上市，每片剂量5mg。口服吸收后能够相对稳定地缓慢释放格列吡嗪，既能显著降低空腹血糖，又能降低餐后血糖，而不易引起餐后高胰岛素血症，因此低血糖的发生相对较低，每日只需在早晨服药，一次5～10mg，使用方便。
5.格列喹酮（糖适平）。主要优点是：作用时间短，可避免高胰岛素血症，很少发生低血糖，半衰期短，很快在肝脏代谢，代谢产物95%由胆汁排泄，其代谢产物无生物活性。格列喹酮是唯一不依赖肾脏排泄的磺脲类药物，仅5%由肾脏排泄，这是与其他磺脲类药物最大的不同之处。因此，伴有肾功能不全的患者也可使用，但肾小球滤过率＜30ml/min者也不宜使用。长期使用格列喹酮，一般不会产生药物蓄积而发生低血糖。作用强度约相当于D860的80倍，每片剂量30mg，每日15～120mg，最大剂量每日180mg，分1～3次于餐前服用。尤其适用于以下情况：2型糖尿病伴肾功能不良者；60岁以上的老年糖尿病患者；用其他口服降糖药反复发生低血糖者；仅需要小剂量口服降糖药控制餐后高血糖者。(https://www.daowen.com)
6.格列美脲（亚莫利，万苏平，力贻平）。属于第三代磺脲类口服降糖药，该药的作用机制同于其他磺脲类药物，通过刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素、增加外周组织敏感性而降低血糖。其代谢产物60%经肾脏排泄，40%经胆道排泄。降血糖作用强，与格列苯脲相比，作用迅速而持久，促胰岛素分泌的作用更快。本品适应证和其他磺脲类药物相同，任何成人患者的疗效和安全性均无差异，对调血脂和减轻体重方面也有一定好处，对肾脏影响较小，可用于轻、中度肾功能损害的患者，严重肾功能损害者禁用，肝功能损害者慎用。每片剂量1mg或2mg，起始剂量为1～2mg，每日1次，早餐前或餐时服用；根据血糖变化调整剂量，每1～2周增加1～2mg/d，最大剂量8mg/d。低血糖反应较格列苯脲少得多，可有头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、白细胞和其他血细胞减少、皮肤过敏等，发生率一般小于2%。
（五）磺脲类药物与其他药物的相互作用
1.对抗磺脲类药物降血糖作用的药物。合用以下药物可对抗磺脲类药物降血糖作用：如较大剂量的糖皮质激素、口服避孕药、噻嗪类利尿剂、呋塞米、苯妥英钠、吲哚美辛、甲状腺素、肾上腺素、胰高血糖素、烟酸等。
2.加强磺脲类药物降血糖作用的药物。合用以下药物可增强磺脲类药物的降糖作用：氯霉素、双香豆素、磺胺、保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、青霉素、磺胺类等。因此，在使用磺脲类药物合用以上药物时，应密切注意血糖的变化，必要时在医生的指导下进行药物剂量的调整，避免低血糖的发生。
3.β-受体阻滞剂、酒精的反应。合用普萘洛尔等β-受体阻滞剂，虽然不会加强磺脲类药物的降血糖作用，但如果已经出现低血糖，普萘洛尔可掩盖低血糖的临床症状，抑制机体对低血糖的代偿反应，使低血糖不易及时被发觉，从而加重低血糖。乙醇可通过抑制糖异生、消耗肝糖原贮备，使葡萄糖的生成受到抑制，而会引起或加重低血糖，特别是空腹饮酒。因此，服用磺脲类药物时，不主张与普萘洛尔合用及饮酒。
（六）常用磺脲类药物的作用特点
常用磺脲类药物的作用特点，见表5-1。
表5-1 常用磺脲类药物的作用特点
（七）磺脲类药物失效及其对策
磺脲类药物失效分为原发性失效与继发性失效。
1.原发性失效。是指在严格饮食控制及运动治疗的情况下，初次服用最大剂量的磺脲类药物，治疗1个月仍未能控制病情。较多见于非肥胖的2型糖尿病病人，约占20%。
2.继发性失效。是指在稳定的摄食、体重、活动量和服用最大剂量的磺脲类药物的条件下，起初治疗时的疗效满意，之后疗效逐渐减弱，最终无效，空腹血糖＞10.0mmol/L，HbA1c＞9.5%，持续3个月以上者。磺脲类药物失效多属于继发性失效，发生率随着服药时间的增长而增加。继发性失效的发生率每年为5%～15%，有人统计，应用磺脲类药物治疗5年，可有22%的病人发生继发性失效。
3.磺脲类药物继发性失效的对策。对于磺脲类药物继发性失效者，目前多主张应用磺脲类药物联合胰岛素或单用胰岛素治疗。当患者改用胰岛素治疗后，一般反应良好，有的患者在注射胰岛素一段时间后，又重新恢复对磺脲类药物的敏感性。对于严重肥胖的糖尿病患者，常需要较大剂量的胰岛素治疗。也可用磺脲类药物联合双胍类或噻唑烷二酮类等降糖药物，能得到满意的控制。或合用阿卡波糖（acarbose）50～100mg，每日3次，阿卡波糖为α-葡萄糖苷酶抑制剂，能有效地抑制糖类在肠道的吸收和降解，有助于降低餐后血糖。一般认为，对第二代SUs的一种药物失效时，换用另一种也无效。应特别注意的是，决不宜采用两种磺脲类药物或两种双胍类药物同时使用的重叠治疗。
4.判断是否为磺脲类药物失效。应注意以下两点：
（1）在发热等应激情况下，可使糖尿病病情加重，单用磺脲类药物治疗或加大剂量不易使病情得到满意控制，可酌情使用胰岛素治疗，不能说是原发性失效或继发性失效。
（2）考虑是否为继发性失效时，应进一步测定血浆胰岛素和C-肽水平，以了解胰岛β-细胞功能状态。若空腹C-肽水平＜0.4nmol/L，静脉注射胰高血糖素1mg，6min后血浆C-肽水平＜0.6nmol/L，则表明胰岛β-细胞储备功能差，必须改用胰岛素治疗。如果患者胰岛功能衰竭进行性加重，则可能为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），需要终身使用胰岛素治疗。