三、DKD的防治
DKD的防治分为三个阶段。第一阶段为预防DKD发生，包括早期筛查、改变生活方式、控制血糖和血压等。第二阶段为早期治疗，出现白蛋白尿或eGFR下降的DKD患者，予以综合治疗（如优化降糖、降压，合理使用ACEI/ARB、SGL-2抑制剂等），减少或延缓ESRD的发生。第三阶段为针对晚期DKD的综合治疗，包括ESRD的肾脏替代治疗、防治ESRD相关并发症、减少心血管事件及死亡风险，改善生活质量、延长寿命。
（一）一般治疗
改善生活方式，包括饮食治疗、运动、戒烟、限酒、限制盐摄入、控制体重等，有利于减缓DKD进展，保护肾功能。
1.医学营养治疗
（1）总热量：每日摄入的总热量应使患者维持或接近理想体重，肥胖者可适当减少热量，消瘦者可适当增加热量。
（2）蛋白质摄入：对于非透析DKD患者，蛋白质摄入大约应为0.8g/（kg·d）。高蛋白摄入［超过总热量20%或＞1.3g/（kg·d）］与糖尿病患者肾功能下降、尿白蛋白的增加相关。因此肾病患者应避免高蛋白饮食，控制蛋白质每日摄入量，不超过总热量的15%。不推荐每日蛋白质摄入低于0.8g/kg·d，因低于此标准的蛋白摄入并未改善eGFR下降，也未减少心血管风险。对透析患者，常伴有蛋白能量消耗增加，适当增加蛋白摄入有利于保存肌肉容量及功能。由于蛋白质的摄入减少，摄入的蛋白质应以生物学效价高的优质蛋白质为主，可从家禽、鱼等动物蛋白中获得。
（3）钠、钾摄入：高盐饮食是我国特有的饮食习惯。高盐摄入可升高血压及尿蛋白，增加ESRD、心脑血管疾病及全因死亡的风险。一项随机对照研究表明，限制盐摄入（≤6g/d）可降低血压和尿蛋白，并可加强肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂的肾脏保护作用。然而，另有观察性研究显示，在1型糖尿病患者中，极低的钠盐摄入（尿钠排泄≤50mmol/d）可增加ESRD及死亡风险。因此，推荐DKD患者限制盐的摄入少于6g/d，但不应低于3g/d。对于合并高钾血症的患者，还需要限制钾盐摄入。饮食中钠、钾的摄入需个体化，根据患者的合并症情况、使用药物、血压及血生化检查进行调整。
2.生活方式
生活方式干预还包括运动、戒烟、减轻体重等。尽管体力活动可使早期糖尿病患者的尿蛋白短暂轻度升高，但长期规律的、合理的运动可减轻体重，改善脂质代谢，控制血糖、血压，提高生活质量，有助于DKD防治。推荐患者每周进行5次，每次30min与心肺功能相匹配的运动。
对于肥胖或超重的2型糖尿病患者，建议通过饮食、运动合理减轻体重。研究显示减重（通过限制热量、增加运动，使体重至少下降7%）可显著降低肥胖或超重2型糖尿病DKD发生和进展风险。但对于CKD 4～5期的糖尿病患者，减重是否有益，尚有争议。吸烟是糖尿病患者白蛋白尿及肾功能进展的危险因素，戒烟或减少吸烟是糖尿病患者预防或控制DKD进展的重要措施。研究发现糖尿病患者吸烟量越大，UACR越高，DKD患病率越高。
（二）控制血糖
1.血糖控制目标及药物选择原则。DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标：糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）不超过7%。eGFR＜60ml/（min·1.73m2）的DKD患者HbA1c≤8%。对老年患者，HbA1c控制目标可适当放宽至8.5%。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD 4～5期的患者中，可用果糖胺或糖化人血白蛋白反映血糖控制水平。
合理的血糖控制可延缓糖尿病患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。多个大型前瞻性随机对照临床研究已显示，严格降糖治疗无论在1型糖尿病还是2型糖尿病均能延缓肾病的发生和进展。近期的研究显示，钠—葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter 2，SGLT2）抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂亦有初步证据显示可改善肾脏结局。因此，对于合并CKD的2型糖尿病患者，可考虑优选有肾脏额外保护的降糖药物。2018年美国和欧洲糖尿病学会关于2型糖尿病高血糖管理的共识推荐：合并CKD的2型糖尿病患者，使用二甲双胍后血糖不达标，且eGFR在合适水平，可优选SGLT2抑制剂；如SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌，宜选择GLP-1受体激动剂。DKD常伴有视网膜病变，部分患者合并心力衰竭、骨骼疾病、糖尿病足等，在降糖药的选择中也需权衡利弊，选用有利于控制并发症或不加重并发症的抗高血糖药物。
2.抗高血糖药物
抗高血糖药物包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4）抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂以及胰岛素。
（三）控制血压
血压升高不仅是DKD发生发展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。在糖尿病患者中，血压对肾功能的影响亦很突出，收缩压超过140mmHg（1mmHg=0.133kPa）的患者，肾功能下降速度为每年13.5%，而收缩压＜140mmHg者每年肾功能下降的速度是1%。UKPDS研究显示，采用严格的血压控制显著减少了2型糖尿病患者微血管病变发生的风险。大量临床观察也证实，严格控制高血压能明显减少DKD的发生发展。
1.血压控制目标
对伴有DKD，尤其是白蛋白尿的患者，血压应控制在130/80 mmHg以下，但舒张压不宜低于70mmHg，老年患者舒张压不宜低于60mmHg。
2.降压药物选择
（1）ACEI/ARB
对糖尿病伴高血压且UACR＞300mg/g或eGFR＜60ml/（min·1.73m2）的患者，强烈推荐ACEI或ARB类药物治疗，因其不仅减少心血管事件，而且延缓肾病进展，包括ESRD的发生。对伴高血压且UACR 30～300mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗，可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件，但减少ESRD风险的证据不足。对不伴高血压但UACR≥30mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展，但尚无证据显示ACEI/ARB可带来肾脏终点事件（如ESRD）获益。有研究显示双倍剂量的ACEI/ARB类药物治疗可能获益更多。对不伴高血压，无白蛋白尿且eGFR正常的糖尿病患者，不推荐使用ACEI或ARB类药物进行DKD的一级预防。ACEI/ARB治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平，调整治疗方案。ACEI/ARB禁用于伴有双侧肾动脉狭窄的患者。建议用药初期两个月，每1～2周应监测血肌酐和血钾，如无异常变化，可以酌情延长监测时间；如果用药2个月内血清肌酐升高幅度＞30%常提示肾缺血，应停用该类药物；如出现高钾血症，也应停用该类药物并及时治疗。临床研究显示血清肌酐≤265μmol/L（3.0mg/dl）的患者应用ACEI/ARB类药物是安全的，但也应监测血清肌酐和血钾。血清肌酐＞265μmol/L时应用ACEI/ARB类药物是否有肾脏获益尚存争议。多项临床研究及Meta分析显示联合使用ACEI和ARB类与单用ACEI或ARB类药物相比，并不改善肾脏终点结局及心血管事件发生率，反而会增加不良事件（高钾血症、急性肾损伤、刺激性干咳等）发生率。因此，不推荐联合使用ACEI和ARB类药物。
（2）盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）(https://www.daowen.com)
常用的MRA为螺内酯和依普利酮。多项小样本随机对照研究显示，MRA与ACEI或ARB联用可有效控制难治性高血压，降低尿蛋白，并且可能降低心血管事件发生率，但联合MRA治疗可能会增加高血钾风险。MRA治疗DKD的有效性及安全性尚需更多证据。
（3）其他种类降压药物
钙离子拮抗剂是一类无绝对肾脏禁忌证的降压药物。在肾功能受损时，长效钙离子拮抗剂无须减低剂量。β受体阻滞剂常用药包括美托洛尔和比索洛尔等，肾功能异常对美托洛尔的清除率无明显影响，DKD患者无须调整剂量，但比索洛尔从肾脏和肝脏清除的比例相同，eGFR＜20ml/（min·1.73m2）时每日剂量不得超过10mg。氢氯噻嗪在中重度肾功能损害患者的效果较差，eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）的DKD患者应慎用；呋塞米片在肾功能中重度受损时仍可使用，必要时加大剂量。α受体阻滞剂多在肝脏代谢，由粪便排出，少部分经尿液排泄，故肾功能损伤患者大多无须改变剂量。DKD患者血压无法达标时，可联用不同机制降压药物。
（四）纠正脂质代谢紊乱
CKD是CVD的独立危险因素，而CVD又可增加CKD患者死亡风险，多数DKD患者死于CVD，并非ESRD。血脂是CVD的可控危险因素，良好的血脂管理可改善DKD患者预后。
1.血脂控制目标值
进行调脂药物治疗时，推荐降低LDL-C作为首要目标，非HDL-C作为次要目标。目前尚无大规模、高质量的临床研究对DKD患者LDL-C治疗目标进行探索。研究表明，eGFR下降［（eGFR＜60ml/（min·1.73 m2）］是冠心病的等危症，因此推荐DKD患者血脂治疗目标为：有动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）病史或eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）等极高危患者LDL-C水平小于1.8mmol/L，其他患者应小于2.6mmol/L。
2.降脂药物
（1）他汀类药物
研究显示，他汀对肾功能无不良影响，在患者可耐受的前提下，推荐DKD患者接受他汀治疗。中等强度他汀（可使LDL-C水平降低25%～50%）是可选的LDL-C治疗药物。常用的他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等。当DKD患者处于CKD 1～3期，他汀类药物的使用无须减量；处于CKD 4～5期，阿托伐他汀可无须减量，辛伐他汀应减量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均应谨慎使用；不推荐未使用他汀的透析患者开始他汀治疗，但已开始他汀治疗的透析患者可继续使用，除非出现副作用。
DKD患者是他汀相关肌病的高危人群。在肾功能进行性减退或eGFR＜30ml/（min·1.73m2）时，他汀类药物易导致糖尿病患者发生肌病，并且发病风险与他汀剂量密切相关，故应避免大剂量应用。
（2）其他调脂药物
中等强度他汀治疗LDL-C不能达标时，可联合应用依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素-9抑制剂等。因贝特类药物会增加DKD患者肌炎、横纹肌溶解或肝脏损害风险，同时不改善心血管事件结局，故仅推荐于严重的高甘油三酯血症（甘油三酯＞5.7mmol/L），目的是降低胰腺炎风险，但在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）时禁用。另有研究显示，烟酸类药物治疗并不改善肾脏预后，因此不推荐烟酸类药物联合他汀类药物治疗DKD。
（五）其他防治措施
1.慎用或避免使用具有肾毒性的药物
对于eGFR＜30ml/（min·1.73m2）的患者，尽量避免使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID）；在eGFR＜60ml/（min·1.73m2）的患者使用NSAID时需减量；使用RAS系统阻断剂的患者也应谨慎联用NSAID。中药的使用在临床上较为普遍，应避免使用具有潜在肾毒性的中药，如含马兜铃酸的中草药或植物。
2.急性肾损伤
急性肾损伤是指突然发生的肾脏功能或结构损伤，包括血、尿、组织等异常，病程不超过3个月。糖尿病患者发生急性肾损伤的风险高于非糖尿病患者。DKD患者短期内血清肌酐快速增加、eGFR明显下降应警惕急性肾损伤。CKD是急性肾损伤的独立危险因素。一些药物如NSAID可能引起急性肾损伤，另一些影响肾血流动力学的药物如ACEI、ARB、利尿剂等，亦可能诱发急性肾损伤。其他导致急性肾损伤的原因包括感染、尿路梗阻、使用某些抗菌药物、放射造影剂等。如临床高度怀疑急性肾损伤，应停用上述药物、干预原发疾病，根据患者病情适当给予补液、改善循环等支持治疗，必要时可考虑透析。
3.造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）
CIN指注射碘造影剂后72h内，血肌酐水平升高44.2μmol/L（0.5mg/dl）以上或较基础值升高25%。DKD患者是CIN的高危人群。此外，女性、低血压、心力衰竭、高龄（＞75岁）、贫血等亦是CIN的高危因素。发生CIN的糖尿病患者预后更差，故预防CIN尤为重要。建议糖尿病患者在造影前接受专业医师的仔细评估，尽量纠正CIN高危因素。推荐在造影前，使用足量生理盐水对CIN高危患者进行静脉水化［1m l/（kg·h），于造影前6～12 h输注］。推荐给予DKD患者能满足检查要求的最小剂量造影剂，尽量使用低渗非离子型造影剂，并注意监测肾功能变化。发生CIN后，患者如出现少尿，可考虑肾脏替代治疗。
4.预防感染
糖尿病患者感染风险较高，常可合并细菌、真菌、病毒感染。研究显示，幽门螺杆菌与糖尿病患者白蛋白尿及DKD发生密切相关。一项回顾性研究显示，流感疫苗不仅可以降低DKD风险，还与住院、入住ICU以及死亡风险下降有关；此外注射流感疫苗的患者，糖尿病相关费用下降；建议糖尿病患者定期注射流感疫苗、肺炎疫苗。