GLP-1及其类似物
进食或摄入葡萄糖后肠道分泌肠促胰素（incretins）参与糖代谢的调控，目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide 1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide，GIP）。这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。两种肠促胰素中GLP-1的调血糖作用明显强于GIP，故GLP-1被研发用于治疗2型糖尿病。GLP-1是肠L细胞分泌的一种多功能肽类激素，它由胰高血糖素原基因编码，与胰高血糖素有50%的同源性，主要作用为刺激餐后胰岛素的分泌。近年研究发现GLP-1还具有多种其他生物学效应可用于治疗糖尿病。GLP-1分泌入血后被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速分解失活，在体内的半衰期仅为1～2min，故限制了其临床应用。目前已研制出具有GLP-1同样生物学活性的GLP-1受体激动剂，由于其与天然GLP-1的结构差异可免受DPP-4迅速降解，延长其作用时间，目前应用于临床的GLP-1类似物主要有艾塞那肽和利拉鲁肽。
（一）作用机制
促进胰岛素分泌及生物合成：GLP-1促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的，血糖浓度高时，可显著刺激胰岛素释放，抑制胰高血糖素释放，从而降低血糖，而当血糖降至正常水平后，胰岛素释放不再被刺激，血糖一般不会进一步降低，从而大大降低了发生低血糖的风险。研究显示，当血糖低于3.36mmol/L，GLP-1不再有刺激胰岛素分泌作用，因此，GLP-1类似物使患者面临更小的发生低血糖的风险，更有利于实现平稳降糖。
1.抑制胰高血糖素分泌。GLP-1可直接作用于琢细胞或通过胰岛素旁分泌作用于琢细胞，从而抑制胰高血糖素分泌，使肝糖输出减少，从而使空腹血糖下降。
2.刺激茁细胞增殖及新生、增加茁细胞数量。GLP-1可促使茁细胞增生，还能促使胰管上皮细胞的前体细胞分化成新的茁细胞，已被证明GLP-1及其类似物可通过两种机制增加茁细胞量，前体细胞的分化/新生及已存在茁细胞的凋亡减少。
3.抑制食欲、减少摄食，GLP-1作用于下丘脑腹内侧视旁核和弓状核GLP-1受体，增加饱腹感以减少食物摄入。这一效应对于肥胖的2型糖尿病患者有益。
4.延缓胃排空。GLP－l抑制胃肠的分泌功能及动力，延缓胃内容物的排空，胃排空速率减慢可减轻餐后高血糖。
5.对心血管具有潜在的保护作用。首先，GLP-1受体激活剂可抑制食欲、减少摄食、延缓胃排空，使患者体重减轻，进一步改善糖尿病患者血脂水平。其次，GLP-1受体激活剂对神经细胞、心肌细胞等有直接的保护作用，还能够减少血管损伤后内膜的增厚和平滑肌的增殖，有潜在的抗炎和抗动脉粥样硬化作用。
（二）适应症和禁忌证(https://www.daowen.com)
1.适应证。用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类或两者联合治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。
2.禁忌证。以下情况不宜使用GLP-1类似物：①禁用于对本品高度敏感的患者；②1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的患者；③怀疑或证实的胰腺炎患者；④严重胃肠疾病包括胃轻瘫患者。
（三）不良反应
常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。其中以恶心最为常见。通常情况下，恶心为轻度到中度，在患者开始治疗和增加剂量时发生频率高，但恶心是一过性的，随着治疗时间的延长而减轻或消失。GLP-1类似物与二甲双胍联合使用不增加低血糖的发生率，但是，与磺脲类药物联合，则可增加低血糖的发生率。
（四）常用药物
1.艾塞那肽注射液（百泌达，Exenatide Injection）
为GLP-1受体激活剂，其促进胰岛素释放主要通过激活GLP-1受体实现的。GLP-1受体激活剂与GLP-1受体结合后通过cAMP/PKA途径增加L-型电压门控钙离子通道的钙离子内流和内质网钙离子释放而活化钙调蛋白，最终使胰岛素出胞作用增强。本品在血循环中半衰期60～90min，1次皮下注射血药浓度可维持4～6h，起始剂量为每次5μg，每日2次，在早餐和晚餐前60min内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6h或更长）皮下注射，不应在餐后注射本品。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至每次10μg，每日2次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射。本品推荐用于接受二甲双胍、磺酰脲类、格列酮类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，疗效30周时，HbA1c降低0.8%～1.0%，体重下降1.5～3kg，延至80周时，体重共减轻4～5kg。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险。
2.利拉鲁肽注射液（Liraglutide）
为GLP－1长效类似物NN2211，其结构和天然GLP-1同源性达93%，皮下注射后，半衰期10～14h，每日注射1次，必要时需注射2次，起始剂量每日0.75mg，以后按需可增至2mg，单药治疗14周可使HbA1c降低1.7%，体重下降3kg。本品适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和腹泻，多见于用药第一周，以后逐渐减轻，低血糖发生率较低，接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加，减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。