中西医结合临床研究质量控制
良好的临床研究质量是保证设计合理的临床试验能够获得有效性和安全性评价数据的必要条件。基于GCP原则，中医临床试验设计应考虑影响数据采集的关键点。临床试验实施前，应制定质量控制措施和标准操作流程（SOP），并在临床试验计划或相关文件中予以说明和解释。重大临床研究项目应建立相应的数据安全监察委员会（DSMB）和数据协调中心（DCC）。
在实施过程中应加强临床试验质量控制。现阶段要重视控制以下影响中医药临床试验质量的主要因素。
在实施过程中应加强临床试验的质量控制。目前，以下影响中医临床试验质量的主要因素应注意控制。
（一）受试者选择偏倚的质量控制
当研究结果与其真实值存在一定差异时，这种差异的现象和结果称为偏倚。选择性偏倚是临床研究结果偏倚评价的重要影响因素之一，在研究设计阶段，由于选择研究对象的方法不当而产生选择性偏倚，是干扰评估临床研究结果偏倚的重要因素之一。严格的科研设计强调运用随机化原则进行分组，可以有效地防止选择性偏倚。选择性偏倚的质量控制应注意随机序列的产生和隐藏。在研究设计中应注意是否选择了合适的随机分布序列生成方法，在试验过程中是否真正实现了随机隐藏，给定的随机分配是否按照方案实现，是否发生了随机破坏。研究人员应遵循试验方案的随机化过程，以确保随机化方法的严格实施。
（二）对受试者评价偏倚的质量控制
在中医临床研究中，由于中医药自身的特点，疗效评价的主观指标较多，应注重通过合理设计控制评价偏倚。盲法的设计与实现是控制评价偏倚的主要措施。临床试验按盲程度分为开放（非盲）、单盲和双盲。双盲是指受试者（包括受试者本人、家属、监护人和陪护者等）和研究者（包括信息采集者、效果评价者以及与本研究相关的临床研究团队的所有成员）不知道受试者的分组，除此之外还包括监察员、数据管理员、统计分析人员等。双盲实验要求实验中使用的治疗在给药前或给药期间不能通过感官感知来识别，并且在整个实验过程中始终是双盲的。双盲临床试验的双盲原则应贯穿于整个实验过程。从方案制定、盲法设计中随机分配序列号对应的治疗措施（盲底）的产生、组内受试者的服药、试验结果的记录和评价、监察员的检查、数据管理乃至统计分析等方面，必须保持盲态。任何不符合规定的情况下造成盲底泄露，都会导致破盲。由于中医药的特点，安慰剂的制备存在一定的实际困难，临床实验中应加强对安慰剂的研究，避免因安慰剂制剂质量而造成破盲。当受试药物与对照药物的剂型、用法和用量不同时，采用双盲、双模拟的模拟技术，分别为受试药物和对照药物制备安慰剂，以实现实验组和对照组在给药外观与给药方法上一致。双盲实验需要保存盲法的操作过程文件记录，并应在临床实验总结报告中注明。
如果基于伦理学和可行性不宜采用双盲实验，应考虑单盲实验或开放性实验。在单盲和开放性实验中，应制定适当的措施，尽量减少已知的偏倚来源。如主要变量应尽可能客观，评价应采用中心随机化法和盲法等。
（三）量表或主观症状评价的质量控制
在中医临床试验中，使用疾病相关症状、体征或症状群量表是疗效研究的重要组成部分。常见的问题是参与临床试验的研究人员评价的一致性差，特别是作为主要结果指标，影响了疗效的最终评价。在评价症状、体征或症状群量表的效度时，应注意研究者评价一致性的质量控制。在临床试验方案的设计中，应采用公认的及信度、效度和反应度良好的量表或症状等的量化标准。研究人员在进行临床试验前应接受统一的培训，培训结束后，应进行量表使用的一致性检验，必要时还应获得适用某些心理健康领域量表的相应资格，以确保研究人员使用量表的质量。尤其是在多中心试验中，确保试验前研究人员收集的临床试验数据对量表和主观症状的可评价性非常重要。
（四）理化指标检测的质量控制
参与临床试验的医疗机构临床实验室应当制定质量管理标准和SOP，保证检测、诊断数据和结果的准确性和可靠性。多中心实验室应注意主要诊断或治疗指标的一致性和质量控制。建议使用通过卫生部临床实验室中心的室间质量控制评价的实验室和检测项目，或通过ISO15189认证的实验室。如果实验室检测指标是有效性或安全性评价的关键指标，或者是病毒、结核病和器官纤维化等变异性较大的特殊检测指标，则不同中心的实验室检测结果受到检测仪器、检测条件和检测人员的影响，建议在中心实验室采用一批次集中检测。中心实验室可选择经专业机构批准的实验中心。为了保证样品收集和运输的质量与安全，有必要制定严格的样品收集、保管和配送的SOP。如果不使用中心实验室，不同的研究中心可能会因为不同的设备、分析员和参考值范围而获得不同的实验室评价结果。此时需要采取措施取得一致性的数值，例如统一培训测试方法和确定一致性，这在实验室指标被用作主要指标时尤其重要。否则，由于系统性误差的存在，很难对不同研究中心的实验室检测结果进行比较或合并，从而难以正确评价研究药物的安全性和有效性。
对于非实验室检查，如医疗器械检查（如血压检查、心电图运动平板试验等）或影像学检查（如X射线、超声、CT和MRI）等，应选择临床认可的、质量可控的测量方法和仪器，对检查过程制定规范的SOP，保证不同中心、不同人员检查测量的一致性，检查过程中，应对影响检查结果的人为因素或仪器因素加以控制。明确对测定仪器、被测人员和环境的要求，明确对测量人员的技术要求和培训规定等，并尽可能在临床试验设计之初制定相应的规范，如原发性骨质疏松症，骨密度计的测量精度应事先规定。如果将检查结果作为疗效的主要指标或疗效评价的关键内容，建议采用第三方统一进行。
（五）临床数据管理的质量控制
临床数据管理是临床试验实施过程的重要组成部分。它是数据采集、录入、清理和管理过程的综合体现。其目的是为统计分析获得高质量的临床数据，从而得出真实可靠的结论。整个数据管理过程包括试验前准备阶段、数据管理计划、数据采集工具如研究病历/病例报告表（CRF）的设计、建立数据库、制订数据验证计划、培训临床研究人员、数据采集、源数据现场核查、数据编码、数据清理、试验结束后盲态审核、数据库关闭以及数据管理文件归档等步骤。世界各国对临床研究数据的质量评价也有明确的要求，美国FDA发布的临床试验中应用计算机系统技术指导原则（CSUCT）对数据质量的要素做了明确的定义，包括归属性、可读性、实时性、原始性和准确性，合称ALCOA原则。除此之外，良好的数据质量还应达到留存的持久性、采集的完整性和内外的一致性，以上三点与ALCOA原则合称ALCOA+原则。数据质量的高低取决于数据对于这些属性的展现程度。ALCOA+原则是国际上评估临床研究数据质量的重要原则。基于以上原则，我国SFDA颁布了临床试验数据管理工作技术指南（2012年），为临床试验数据管理过程的指导和质量评价提供参考。
（六）临床原始数据采集的质量控制
通过对临床研究原始数据的完整收集和记录，可以了解影响临床研究质量控制的相关因素，也可以解释临床研究数据中发现的问题，从而反映研究是否按照计划进行，是否及时、准确、完整、规范、真实地收集临床研究资料。中医临床研究应注意以下原始资料的收集：①基线数据的可用性。临床研究的基线筛查方法可以确保纳入符合条件的受试者，但应保留相关的筛查记录，如纳入标准要求以初次诊断经过生活方式干预后的疾病人群，则受试者应保留生活方式干预的记录以及筛选的相关检查记录。②纳入受试人群的证据。根据临床研究设计中的预定人群，应保留纳入临床研究的人群特征的原始记录（如病史、病程和既往药物使用情况）、重要诊断标准（如CT、超声、ECG、冠状动脉造影和病理报告等），并通过适当的原始CRF，提醒研究人员收集和整理纳入患者群体的重要信息，确保纳入患者符合设计要求。③缺失数据跟踪。临床研究中数据缺失的常见原因：受试者拒绝继续参与研究、治疗无效或有效、不良事件发生以及受试者出差等。有些病例在纳入时可能只有基线测量值，或在一次或多次随访后数据缺失。虽然完整的分析数据集通常需要截取未记录的数据，但数据的缺乏是临床研究中产生偏倚的一个重要原因，数据缺失过多会影响有效性的评估，影响试验组与对照组之间的可比性，以及被纳入人群特征的代表性。因此，临床研究应跟踪和记录所有临床试验数据的信息，以避免丢失数据。④合并治疗记录。为了保证受试者在临床试验中的安全性，临床试验中很难避免使用影响疗效和安全性的药物，即使联合治疗方案是事先规定的，也要按照伦理原则，保持准确详细的记录，以评估其有效性和安全性。需要注意的是，过多影响有效性和安全性药物的合并应用，将导致临床试验疗效和安全性结果难以评价。
（七）多中心临床试验质量控制
多中心临床研究可以在较短时间内收集研究所需的受试者，且收集的受试者范围广，用药的临床条件广泛，研究的结果对将来的应用更具代表性。
在多中心临床研究中，研究中心通常是根据方便性和可用性来选择的，这对于选择目标人群中具有代表性的样本很重要。在进行固定样本量的多中心临床试验时，需要注意的是，与少数研究中心相比，更多的研究中心观察到显著的治疗-中心交互作用的概率更大，从而影响疗效的判定。
多中心临床研究要求各中心的研究人员采用相同的试验方法，在试验前对人员进行统一的培训，并在试验过程中进行质量控制。当主要指标受主观因素影响时，应进行一致性检验。如果不使用中心实验室，不同的研究中心可能因设备、分析员和正常值范围的不同而获得不同的实验室评价结果。在此时，应采取措施，以实现一致性的数值，如进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定。这对于作为主要指标的实验室指标尤其重要。否则，由于可能存在的混杂偏倚，很难将不同研究中心的实验室测试结果合并起来，从而很难对研究药物的安全性和有效性进行无偏估计。
（八）数据和安全监察委员会
数据与安全监测委员会（DSMB）是一个独立的专家咨询小组，负责监督和指导临床研究人员。其成员包括来自多个学科的专家，包括医学（具有相关专业背景的医生）、临床药理学和/或毒理学、流行病学、统计学、临床试验管理和伦理学专家等。它的工作是确保数据的科学性、完整性、可靠性和受试者的安全。
考虑建立DSMB的必要性时，需要考虑所研究疾病的规模、复杂性和潜在的安全风险。通常，当研究满足以下特征时，建立DSMB是必要的：①大型、多中心、双盲的Ⅲ期临床研究，可能对受试者构成潜在的安全风险；②研究高风险或弱势群体，或采取风险干预措施，或可能出现高发病率或死亡率的终点；③在紧急情况下进行临床研究，而无法征得患者同意；④关注症状解除的大型研究；⑤试验过程中可能存在较高的毒性风险或其他重要的医学风险；⑥转基因试验。
DSMB通过定期评审会议控制研究质量。评审内容包括：①阶段效应及安全性数据；②研究进展报告（各分中心进展情况）；③严重不良事件报告；④累计安全性数据；⑤数据质量、完整性和及时性；⑥累积入组患者揭盲后的随机分布情况和人口学特征；⑦方案的依从性（包括临床研究者及患者两方面）；⑧影响研究结果、危害数据和参与者保密性的因素。
（林洪）