七、系统综述
（一）定义
系统综述和Meta分析属于循证医学系统综合方法。系统综述是在现有临床资料的基础上，通过定性和定量相结合的方法，为临床决策提供最佳依据。作为评估干预措施疗效的金标准，对所收集的研究资料进行定量数据合并和综合分析，对所纳入的临床研究进行定性的方法学质量评价，系统评价干预的有效性和安全性，为临床决策提供依据，促进临床实践。
Meta分析是定量分析系统综述的常用统计方法。Meta分析是通过统计方法将两个或两个以上的研究数据进行合并和综合的过程。一般来说，它可以理解为系统综述的定量综合部分。在一项研究包括的临床试验中，如果两个或两个以上的试验具有相同的干预、对照、结局指标和同一标准的测量方法，或者研究之间的一致性在一个合理的解释范围内，可以进行Meta分析，以合并多个临床研究数据。
值得注意的是，并非所有Meta分析的研究都是系统性综述，因为后者必须建立在前瞻性检索策略和制定纳入、排除标准，以及系统检索和数据收集的基础上，而前者只是一种统计学综合方法；相反，并非所有系统性综述都有Meta分析，如果一项系统综述没有可以合并的临床研究资料，就可以不进行定量数据分析，而只进行描述性文字综合和定量方法学质量评估。
（二）系统综述的步骤和方法
系统综述被认为是循证医学领域鉴定和获取证据的最佳途径。系统综述通常包含在特定类型研究的文献中，最重要的是RCT，尤其对于评价疗效的研究来说，Cochrane协作组对RCT进行的系统综述被国际公认为高质量的系统综述。Cochrane协作网是一个国际性的、非营利的和非政府的医疗保健学术团体，有超过50010名参与者，分布在13个中心，包括中国和中国共同准则互认协会（CCRA），为全世界用户提供论坛和联络点，并鼓励支持他们参与制定、保存、传播和更新卫生领域的预防和治疗措施，促进系统评价在医疗实践、健康保健、医疗决策者和使用者中的广泛应用，并推动21世纪临床医学从经验医学向循证医学的转变。对Cochrane（或non-Cochrane）系统综述通常包括以下七个步骤：
1.提出研究问题，形成研究方案
作为一种科研工作，系统综述需要事先确定。研究者需要在研究计划中考虑题目、研究背景、研究目的、研究标准、检索策略、评价方法、致谢、利益冲突、参考文献和附表。在研究背景下，提出需要解决的临床问题的合理依据、意义和途径。
由于系统综述是一项前瞻性研究，因此在设计阶段注册研究计划是一个越来越被接受和重视的步骤。Cochrane系统综述在题目注册后首先发表研究方案，研究人员遵循既定的程序格式撰写方案，经过同行评审和编辑后发表。未经Cochrane注册的系统综述题目，可以在撰写后直接提交给选定的期刊，但仍然鼓励研究人员提前注册。预先设计的系统综述为医疗政策和临床决策提供了最好的依据。
但是，在系统综述和Meta分析过程中，由于研究的特点和方法论质量的评价结果与预期结果不同，研究者往往会修改项目计划，从而导致系统综述结论的偏倚。与临床研究类似，实施基于网络注册的系统综述方案可以在一定程度上解决这些问题。研究人员在综述前需要上传具体方案，评审人员和相关领域的同行可以对方案进行点评并提出相应的意见和建议，在此基础上对方案进行修改，然后根据方案对研究进行系统综述，基于此得出的结论将更有说服力。
目前权威的注册机构是约克大学评估与传播中心建立的系统综述国际化前瞻性注册数据库（PROSPERO），该平台提供了一个免费的注册和审查过程，用于系统地审查治疗、预防、诊断和监测等领域的系统综述研究。注册时需提供详尽的计划书，根据网站提示填写必填条目22项，可选条目18项。一般方案递交后一周内注册成功。注册后的方案会获得相应的注册编码，研究者在撰写系统综述全文时可同时提供PROSPERO的注册编码，方便读者直接查询相应的方案。
2.研究的获得和选择
系统综述检索和传统检索的关键区别在于根据检索策略进行全面无偏检索。常用的数据库包括PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆等英文数据库，以及中国知网CNKI、维普、万方、SinoMed等中文数据库。除了网络数据库的电子检索外，还包括手工检索已发表或未发表的资料。一般来说，为了防止语言偏倚，检索并不限制语言。继而，根据研究计划中规定的符合系统综述的纳入标准和排除标准，遴选已经检索到的命中项目。首先，根据阅读材料的标题和摘要进行一轮筛选。在下载其余标题的全文后，阅读全文并确定系统综述中包含的最终研究。为了准确和客观，这项工作一般需要两位研究人员独立选择研究对象。如出现不一致的情况，由第三人或双方讨论协商解决。
3.资料提取
研究涉及的主要特征包括方法、对象、干预措施和结局等。方法通常包括设计类型和设计质量如随机分配方案生成、随机方案隐藏、盲法、病例退出、潜在混杂因素等。研究对象包括种族、性别、年龄、诊断标准、研究背景、病例来源、纳入标准和排除标准等。干预措施包括试验和对照干预、使用剂量和使用途径、实践、治疗过程，以及是否随访；结局测量可以有多种结果，如病死率、发病率、生活质量、不良反应或同一结局采用不同的测量方法和测量时间点。
4.纳入研究的质量评估
包括真实性和可能的偏倚。目前，对于质量评价还没有金标准的方法，Cochrane系统综述常用的质量评价标准为Cochrane协作网的RevMan软件中提供的偏倚风险量表。
5.分析和结果描述
根据系统综述所载数据的性质，有定性及定量分析方法。定量统计分析又称Meta分析，定性分析主要是单项研究的描述性综合。
6.结果解释
主要涉及证据的力度、结果的适用性、与决策有关的其他信息和临床实践的现状，以及干预措施的利弊与成本之间的权衡。
7.系统综述的改进和更新
当有新的临床研究证据时，应更新系统综述。Cochrane系统综述要求每年更新一次。
（三）系统综述的资料分析
系统综述的目的是对收集到的研究数据进行综合分析，以确保研究结果的可靠性，即对干预措施的有效性和/或安全性进行全面评估，并得出综合结论，指导决策或促进临床实践。在系统综述中，原始数据是从符合纳入标准的研究中提取出来的，并用统计学方法对数据进行分析和总结。如果方法应用得当，数据合成将为从资料中得出有意义的结论提供有力的帮助，同时也有助于避免资料解释中的错误。系统综述的数据分析按分析对象和方法可分为定性数据分析和定量数据分析。定性数据分析是对单个研究结果的描述性综合，通常是在研究之间存在显著的异质性时进行，资料的定性分析通常包括对数据类型、相对效应、研究特点和研究结果等的描述性分析。Meta分析是一种定量数据的统计分析，当干预措施、结局度量、测量方法和效应量的表达一致时可以进行Meta分析。
首先，需要选择效应量进行Meta分析，有三种常见的资料类型。一种是计数资料，主要是指二元类变量，如生存和死亡，有或无等。此类资料可用比值比（OR）、相对危险度（RR）、相对危险度降低（RRR）表示。第二种是连续变量，例如身高和体重，可以用均数和标准差来表示。系统综述中常用组间均数的差值（MD）或标准化的均数差值（SMD）来合并效应量。第三种是生存率资料或时间-事件资料，这是癌症研究中常用的资料，这类资料通常用危害率（HR）表示。
当研究之间不存在异质性，或者异质性在合理的解释范围内并且可以进行统计学处理时，可以使用固定效应模型进行Meta分析，当纳入的研究之间存在显著的临床或统计异质性时，应使用随机效应模型，并且当临床异质性很大时，应放弃Meta分析，只进行描述性分析。当存在较明显的异质性时，在解释合并结果时应格外小心，研究人员应尽量解释异质性的来源，如果能事先制订计划，考虑可能导致纳入研究结果差异的因素，则更可取。
由于两项研究之间存在明显的异质性，因此可考虑以分组方式，例如对性别和年龄进行亚分组，分析系统综述研究对象的某些特征，而这亦需要制订前瞻性研究计划。
发表偏倚是系统综述中存在的问题之一，它指的是阳性结果容易发表的倾向。为了控制系统综述中发表偏倚造成的研究结果与实际情况的偏倚，首先，系统综述要求全面、严格的检索，系统综述鼓励包含未发表的研究成果，如会议摘要和学位论文等。对于实际纳入的研究，可用于检测发表偏倚的方法包括漏斗图、Egger线性回归、Begg秩相关法、剪补法、失安全系数、Macaskill’s检验、Richy法等。一般来说，如果研究数量超过10时，应使用倒漏斗图，否则很难从图的对称性判断发表偏倚。
为了进行评估，建议使用Cochrane协作网系统综述手册中风险偏倚评估工具［risk of bias（ROB）tool］对六个维度进行评价。
（四）特殊类型系统综述研究
1.累积Meta分析
根据原始研究的时间顺序进行的重复Meta分析，以反映研究结果的动态变化趋势，评价各研究对综合结果的影响。
2.个体患者数据（IPD）系统综述
与传统的系统综述系统不同，IPD系统需要从原始研究者那里收集每个研究对象的原始资料，然后重新分析这些资料。它获得的证据质量更高，被称为系统综述的金标准。
3.前瞻性Meta分析
在纳入的任何研究结果尚未出来之前，先进行系统检索、评价和制定纳入、排除标准的一种Meta分析方法。它可以反映“不确定性原则”，克服传统回顾性系统综述中存在的已知临床试验结果所造成的偏倚。
4.网络Meta分析
当临床试验中没有直接比较的证据，或者对某种疾病（症状）有多种临床干预措施需要寻求最佳措施时，将传统的直接比较和间接比较相结合进行Meta分析，形成网络形态。这类分析的主要功能是同时在统一的证据体中全面评价所有干预措施，同时进行综合评价。
（林洪）