四、病例系列研究
（一）定义
病例系列研究是对单个病例报告的集中描述和分析，一般包含10多个病例的详细临床报告，包括临床表现（症状、体征和实验室检查结果）、治疗、治疗后的反应和结局，是作者对多年积累的病例的总结。目的是通过研究一组研究群体的详细临床数据或病史，观察和分析干预措施与结局之间的关系。
（二）研究设计和方法学要点
病例系列研究的基本设计模式是从患病人群中挑选符合纳入标准并接受某些干预措施的受试者，研究一定观察期后某些结局指标的情况，并探讨干预措施和结局之间可能存在的关系。主要设计要点包括：没有对照组，仅仅描述和评价一组接受同一干预措施的受试者的临床表现、临床治疗和疗效，分析结局和干预措施之间的关系，提供的证据只能作为经验证明，不能作为结局与干预措施之间关系的最终结论。
从新发现的异常病例中提出一些可疑的假设，通过观察异常发生的频率和分布、异常临床表现、异常实验室检查结果和异常治疗反应等，研究者可以分析异常病例的成因。当然，在这个阶段，我们只是基于现有的理论或相关信息提出假设。因此，病例系列研究可用于观察特殊疾病（艾滋病、非典型肺炎等）、罕见慢性疾病、长期暴露和结局时间的研究、并发症和不良反应等，可用于因伦理问题而无法实现的对照研究设计，也可用于观察被排除在临床对照试验之外的患者，为将来进一步的试验研究提供依据。它还具有成本低、易于实施、可提出假设和指出未来研究方向等优点。然而，由于病例系列研究不能提供因果解释，证据力度较低，而且研究结局是基于选定的研究对象，因此研究结局对其他研究对象的适用性尚不明确。此外，在病例系列研究的设计中没有考虑许多潜在的混杂因素，容易高估观察的有效性。因此，在采纳研究报告的结论时，必须非常谨慎。
病例系列研究适用于以下几个方面：①疾病预后明确，受试者有明确的选择倾向，没有其他可用或可接受的治疗方案。②研究罕见病、特殊疾病或研究周期较长的危险因素、预后和疾病演变等。③排除在其他研究设计之外的特殊人群。④特殊新药和新疗法的疗效及不良反应监测。
根据时间顺序，病例系列研究可分为回顾性病例系列研究和前瞻性病例系列研究。最常见的是回顾性病例系列研究，撰写于治疗结束后，治疗前没有文献回顾，也没有既定的治疗计划。虽然可反映医生的最佳医疗水平，但由于未能采用最佳治疗结局指标，其可信度可能会下降。前瞻性病例系列研究要求临床医师提前对感兴趣的医学问题进行文献研究，然后确定医疗计划和结局评价指标，等待符合条件的受试者前来就医。当受试者来诊时，按预定方案进行治疗，并分别测定治疗前、治疗中、治疗后的疗效评价指标。这种报告的优点是，写报告的时间比较短，而且由于提前编制了医疗计划，可以提高医生的医疗水平。
根据结局对照的类型，病例系列研究可分为仅有治疗后结局的病例系列研究和无对照、无治疗前后比较的病例系列研究。前者是指干预后才记录结局指标，无同期平行对照组比较；后者是为了探讨影响受试者结局的因素，通过观察受试者已经出现的结局，调查是否因接触某致病因素或接受某治疗措施而提出一系列叙述性资料。本设计没有对照组，有时可以用自己或他人以往的研究成果作为对照，也叫历史对照。在病例系列研究中，对干预前后的结局指标进行比较。这种方法常用于临床干预研究，也可用于评价某些新药在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中的安全性和临床疗效。
病例系列研究中常见的偏倚包括：回忆偏倚是由于对过去事件或经历的回忆的准确性和完整性不同所引起的；选择性偏倚是由于非随机抽样所引起的选择性研究对象和非选择性研究对象在某些特征上的系统性差异所引起的；以及由于杂志编辑或作者过分强调“阳性结果”而引起的统计学差异，这是由于有统计学差异的文章比没有统计学差异的文章更容易发表。
（三）研究实施和资料收集
研究实施的过程是设计一个完整的研究计划、临床研究标准操作程序和病例报告表，然后根据具体的研究内容估计适当的样本量，制定严格的诊断、纳入和排除标准，以确定合适的受试者；在观察期内，根据已建立的病例报告表收集全面、完整的资料，研究人员独立、客观、清晰地评价结果，最后评价研究结果的临床价值，为进一步研究提供有价值的线索。需要强调的是，病例系列研究是一种观察性研究，研究者不能强行对被观察者进行干预。
设计时应充分考虑研究对象。例如，自愈性疾病必须有对照，但如果是罕见病或慢性疾病，或符合“全”或“无”规律的疾病。“全”是指在没有使用这种治疗之前，所有受试者都会有一些不良后果，如死亡，在使用这种治疗之后，一些受试者存活下来；“无”是指在使用这种治疗之前，一些受试者死于疾病，但在使用这种治疗之后，受试者没有死于疾病。或者涉及伦理学问题不能设定对照时，可以使用病例系列研究方法。
由于研究对象的选择不是随机的，因此不能只选择疗效好的病例，不能人为地夸大疗效。如果是前瞻性设计，应该连续招募病例；如果是回顾性设计，应该选择在一定时间内接受治疗的所有患者。受试者的诊断、纳入和排除标准与其他研究相似。然而，对于病例系列研究的样本量估计，目前中医药的病例系列研究还没有统一的标准或公式。建议参考横断面研究的样本量估计方法。
对于干预措施，虽然病例系列研究不需要对每个受试者进行详细描述，但应反映中医药的特点，如描述中医辨证分型基础和中药的组成、加减原则、成分、来源、质量、剂型等，中药的给药途径、剂量和疗程，针灸拔罐的类型、手法细节和取穴方法等，以便其他中西医结合临床实践进行参考或使用。
病例系列研究结局指标的选取主要基于研究目的。国内外中医药病例系列研究结局指标大多选择疗效指标和安全性指标。医生和受试者最关注的临床事件应作为中医药治疗性病例系列研究的结局指标，并应尽量选取现有的终点结局指标。当终点结局指标无法获得时，可选择其他结局指标（中间指标），包括受试者的生活质量。此外，还要注意观察受试者治疗依从性等指标，判断干预措施实际应用的可行性。
（四）统计分析
根据病例系列研究的设计模式，也可以列出如下四格表，将结局填入相应的表格内，对暴露或接受某种因素的结局进行分析和比较。
表2 病例系列研究的结果分析
与有对照的研究不同，对照组的数据c和d可能来自历史对照组或治疗前数据。它们的区别在于，对于结果指标为计数数据的数据，历史对照的统计分析可采用一般的四格表卡方检验（或根据数据特征选择Fisher精确概率法和秩和检验等），而自身治疗前后数据对照的统计分析可采用配对四格表卡方检验。对于计量资料类型的结果数据，历史对照统计分析可根据数据分布类型选择两个独立样本t检验或独立样本秩和检验进行统计分析，采用配对t检验或配对秩和检验对治疗前后的自我对照资料进行分析。在考虑观察结果和时间序列的关系时，可采用生存分析和获得干预的存活率或某些事件的发生率与既往研究结果的比较。