二、药物反应
药物作用具有两重性。凡符合用药目的,达到防治疾病效果的称为治疗作用。凡不符合用药目的,甚或引起不利于患者的反应称为不良反应。显然,区分标准为是否符合用药目的。
治疗作用又分为对因治疗和对症治疗。前者用药目的在于消除原发病因,称为治本。后者用药目的在于缓解症状,称为治标。两者均很重要。我国医学认为应该“急则治标,缓则治本”,最后达到标本兼治。
(一)不良反应
不良反应是药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用。不良反应是与治疗作用同时发生的药物固有作用,会给患者带来不适,但多数可以自行恢复的功能性变化。不良反应的发生是药物选择性不高、作用广泛所致。当把某药的某一药理作用当作治疗作用时,其他药理作用就成为与治疗目的无关的不良反应。多数药物的作用并非单一,而是多靶位、多机制、多效应的。如阿托品可阻断多部位的M胆碱受体,产生扩瞳、心率加快、抑制腺体分泌和松弛平滑肌等多种效应。当阿托品用于缓解内脏绞痛时,其松弛平滑肌的作用符合用药目的,因此是治疗作用。而其他作用因不符合用药目的,就是不良反应,如抑制腺体分泌可致的口干等。而当阿托品用作麻醉前给药以预防呼吸道并发症时,其抑制腺体分泌的作用是治疗作用,而其他作用就是不良反应,如松弛平滑肌所致的腹胀等。所以,不良反应是可以随着用药目的的改变而改变的。
不良反应是药物本身所固有的,是在常用剂量下发生的,可以预知,难以避免,但可设法纠正。如吸入麻醉药可刺激呼吸道腺体分泌,合用抗胆碱药可有预防作用。
局部刺激性也是不良反应的一种。不论何种给药途径(口服、吸入、注射等)均可产生,主要由药物制剂本身的理化性质引起。口服药物刺激胃肠道黏膜可引起恶心、呕吐、腹痛、溃疡、出血等。静脉麻醉药羟丁酸钠口服虽能吸收,但因可引起呕吐,所以临床均采用静脉注射的方式给药。吸入麻醉药中的乙醚对呼吸道的刺激性很强,可引起呛咳、屏气、喉痉挛和反射性呼吸停止,并引起呼吸道分泌物增加,同时可刺激眼球引起眼结膜炎。因此,乙醚麻醉前应给予阿托品以减少腺体分泌,用眼膏涂于眼部并敷以橡胶片。此外,异氟烷、地氟烷亦有一定的刺激性,但比乙醚刺激性小,恩氟烷、氟烷、甲氧氟烷、七氟烷和氧化亚氮对呼吸道无明显刺激性。
静脉麻醉药中,硫喷妥钠局部刺激性最强,因其药液为强碱性,p H值＞10,肌内注射时可引起疼痛、硬结和坏死,故应少用,必须应用时需深部注射。静脉注射时可引起局部疼痛、静脉炎,漏出血管外可造成组织坏死。一旦发生,应立即停药,局部热敷并给普鲁卡因封闭;若误入动脉,可引起动脉强烈收缩、肢体和指端剧痛、皮肤苍白、脉搏消失。此时应立即从动脉注入血管扩张药(利多卡因、罂粟碱等),以及做臂丛阻滞,以解除动脉痉挛。若处理不当,可造成肢体坏死。依托咪酯、丙泊酚均可引起注射部位疼痛和局部静脉炎。氯胺酮和羟丁酸钠则无明显刺激性。目前临床常用的局部麻醉药和肌松药的局部刺激性均不明显。瑞芬太尼制剂内含甘氨酸,不能用于椎管内注射。
(二)毒性反应
1.毒性反应的发生原因
毒性反应主要由于药物剂量过大或用药时间过长所引起。有时剂量虽在规定范围内,但由于机体对药物的敏感性增高,也可引起毒性反应。毒性反应通常比不良反应严重,但也是可以预知、可以避免的。如所有的挥发性麻醉药都可因吸入浓度过高导致血压下降。恩氟烷吸入浓度过高时还可引起惊厥性脑电图变化和肢体抽搐等。即使是对呼吸抑制比较轻微的氯胺酮、羟丁酸钠,在剂量较大时,也可引起严重的呼吸衰竭。
剂量不当是引起毒性反应的主要原因,控制剂量和给药间隔及剂量个体化(用药剂量因人而异)是防止毒性反应的主要措施。必要时,可停药改用其他药物或联合使用可对抗其毒性的药物。如氟化吸入麻醉药与氧化亚氮(N2O)合用,N2O的心血管兴奋作用可减轻氟化吸入麻醉药的心血管抑制作用。
2.急性毒性和慢性毒性
毒性反应中,因剂量过大而迅速发生者,称为急性毒性;因长期用药而逐渐发生者,称为慢性毒性或长期毒性。如毒性极低的N2O长期使用可抑制骨髓功能。
3.“三致”作用
致突变、致畸和致癌作用统称为“三致”作用,属于特殊的慢性毒性反应,是药物损伤细胞遗传物质引起的,是评价药物安全性的重要指标。药物损伤DNA,干扰DNA复制所引起的基因变异或染色体畸变称致突变,引起此变异的物质称为突变原。基因突变发生于胚胎生长细胞可致畸胎,发生于一般组织细胞可致癌。药物通过妊娠母体进入胚胎,干扰正常胚胎发育,导致胎儿发生永久性形态结构异常的作用称为致畸作用。具有致畸作用的物质称为致畸因子或致畸原,阿司匹林、苯二氮
类、华法林、苯妥英钠均有一定的致畸作用。妊娠第3周至第3个月末是胎儿器官的分化形成期,最易造成畸胎,此期最好不要用药。药物造成DNA或染色体损伤,使抑癌基因失活或原癌基因激活,导致正常细胞转化为肿瘤细胞的作用称为致癌作用。具有致癌作用的物质称为致癌因子。砷化合物、氯霉素、环磷酰胺等均有一定致癌作用。具有致突变作用的药物同样具有致癌和致畸作用,如抗肿瘤药物烷化剂。
(三)后遗效应(后效应)
停药后血浆中的药物浓度已降至阈浓度(最低有效浓度)以下残存的药理效应称为后遗效应。如睡前服用长效巴比妥类苯巴比妥后,次晨仍感头晕、头痛、乏力、困倦、嗜睡等,被称为“宿醉”现象,便是后遗效应的一种。后遗效应也可能比较持久,如长期应用肾上腺皮质激素,由于其对腺垂体的负反馈抑制作用引起肾上腺皮质萎缩,一旦停药后,肾上腺皮质功能低下,数个月内难以恢复。
硫喷妥钠静脉注射后10～20秒即可使意识消失。由于该药迅速由脑组织“再分布”到肌肉、脂肪等组织,15～20分钟便可出现初醒现象。醒后仍有“宿醉”现象,这就是后遗效应,系因硫喷妥钠由肌肉、脂肪组织缓慢释放到血液所致。
(四)继发反应
由药物的治疗作用(符合用药目的)所引起的直接不良后果(不符合用药目的)称为继发反应或治疗矛盾。如长期应用广谱抗生素时,由于改变了肠道正常菌群,敏感细菌被消灭,不敏感的细菌如葡萄球菌或真菌大量繁殖,导致葡萄球菌肠炎(假膜性肠炎)或假丝酵母菌病(菌群交替症)等继发性感染(二重感染)即是继发反应。
(五)变态反应
变态反应又称超敏反应,是机体受到某些抗原刺激时,出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答所致。
Gell和Coombs根据超敏反应发生机制和临床特点,将其分为4型:Ⅰ型超敏反应,即速发型超敏反应,又称Ⅰ型变态反应;Ⅱ型超敏反应,即细胞毒型或细胞溶解型超敏反应;Ⅲ型超敏反应,即免疫复合物型超敏反应;Ⅳ型超敏反应,即迟发型超敏反应。
药物引起的变态反应指药物引起的病理学免疫反应,其中,Ⅰ型变态反应的反应类型、性质和严重程度与药物原有效应及剂量无关。药物本身、药物的代谢产物、制剂中的杂质或辅料均可成为变应原,即能引起变态反应的抗原。大分子多肽、蛋白质类药物可直接具有抗原性,小分子药物可能作为半抗原与体内蛋白质结合形成抗原。药物变态反应的特点:①过敏体质容易发生。②首次用药很少发生,需在第一次接触药物后7～14天(敏化过程或致敏过程),第二次或多次用药后出现。但有少数人第一次用药即可出现,可能存在隐匿性敏化过程而自己不知。③已致敏者其过敏性可能消退,多数可能保持终生。④结构相似的药物可有交叉变态反应。⑤皮肤敏感试验可有假阳性或假阴性。
1.变态反应的表现
变态反应的表现各药不同,各人也不同,形式多样,严重程度不一。轻者有皮疹、发热、血管神经性水肿,重者有哮喘、血清病样反应、造血系统抑制和肝、肾功能损害,最严重的表现是过敏性休克,以青霉素较为常见。值得一提的是,几乎所有的药物,包括一些抗过敏药都可能引起变态反应。有些变态反应是在以前多次用过该药均无明显不良反应之后才出现的。
2.麻醉药物引起的变态反应
有关吸入麻醉药引起变态反应的报道甚少。但在对“氟烷相关肝炎”发病机制的研究中,在部分病例体内检出了氟烷相关性抗体。这种抗体可诱导正常淋巴细胞对抗被抗体包裹的肝细胞的细胞毒性,提示免疫细胞是“氟烷相关肝炎”的发病机制之一。鉴于含氟吸入麻醉药之间存在交叉变态反应,故发生过“氟烷相关肝炎”者不宜再使用其他含氟吸入麻醉药。
静脉麻醉药中,安泰酮和丙泮尼地的变态反应发生率最高(0.1%),但病死率较低;硫喷妥钠变态反应的发生率虽较低,但病死率甚高,在报道的45例静脉注射硫喷妥钠后的变态反应中有6例死亡。氯胺酮、依托咪酯、丙泊酚的变态反应甚少报道。
真正局麻药引起的变态反应极少,低于局麻药不良反应的1%。很多所谓的局麻药变态反应可能是毒性反应、高敏反应或加入肾上腺素引起的反应。酯类局麻药比酰胺类局麻药较易引起变态反应,同类局麻药之间有交叉变态反应,但两类局麻药之间无交叉变态反应。对疑为酯类局麻药过敏者应换用酰胺类局麻药,反之亦然。皮肤敏感试验的阳性符合率不高。
琥珀胆碱和非去极化肌松药的变态反应均有报道,但未见交叉过敏者。非去极化肌松药中,以筒箭毒碱、阿曲库铵较易引起变态反应。加拉碘铵的变态反应亦有报道。
3.变态反应的防治原则
(1)变态反应的防治原则:①询问药物过敏史,避免使用可疑药物;②皮肤敏感试验;③严密观察患者,警惕过敏先兆;④做好抢救过敏性休克的准备。
(2)防治药物的作用:①脱敏;②阻止活性介质释放;③对抗活性介质作用;④改善效应器官的反应性。
4.防治变态反应的主要药物
(1)肾上腺素:肾上腺素是治疗过敏性休克的首选药。肾上腺素激动心脏的β1受体,使心肌收缩力增强、心率加快、血压升高;激动支气管平滑肌的β2受体使之舒张,从而缓解哮喘;激动支气管黏膜血管的α受体使之收缩,从而降低毛细血管通透性,消除黏膜水肿;激动β受体抑制肥大细胞脱颗粒,减少过敏介质释放并能扩张冠状动脉。因此,肾上腺素能迅速缓解过敏性休克的各种症状,挽救患者生命。
(2)抗组胺药:组胺主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中,在变态反应中起重要作用。组胺受体有H 1、H 2、H 33型。H 1受体阻滞剂(苯海拉明、异丙嗪、曲吡那敏、氯苯那敏、特非那定等)、H 2受体阻滞剂(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁等)均可用于变态反应性疾病。两类药物合用往往效果更好。
(3)肾上腺糖皮质激素:此类药物具有强大的抗炎、抗休克及免疫抑制作用,对免疫过程的许多环节均有抑制作用,故可用于各种严重的变态反应。
5.过敏性休克的抢救
过敏性休克发病迅速、病情凶险、病死率高,必须争分夺秒积极抢救患者。过敏性休克的主要症状有胸闷、呼吸困难、冷汗、发绀、血压下降、昏迷和抽搐等。一旦发现,应立即停药,迅速注射肾上腺素,可皮下注射或肌内注射,必要时稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注。可酌情加用糖皮质激素和抗组胺药。同时应给予支持治疗,如吸氧、控制呼吸、输液及升压药物的应用等。
(六)类变态反应
类变态反应不需预先接触抗原,无敏化过程,也无抗体参与,可能与药物直接促使组胺释放有关。某些静脉麻醉药、局麻药、肌松药和麻醉性镇痛药均可直接促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺;有些药物则通过补体旁路系统激活C3,释放介质;还有些药物(右旋糖酐等)因注射速度过快或与其他药物混合使蛋白质与循环中某些免疫球蛋白(Ig M或IgG)发生沉淀而引起类变态反应。类变态反应的临床表现与变态反应相似。
输注右旋糖酐时应严密观察,对轻度变态反应可用抗组胺药治疗;一旦出现休克,则按过敏性休克处理。
(七)特异质反应
机体对某些药物产生的遗传性异常反应称为特异质反应。目前认为特异质反应指少数遗传缺陷者,表现为特定的生化(蛋白质、酶)功能的缺损,造成对药物反应的异常(通常是特别敏感)。这种反应不是变态反应,不需要预先敏化过程,无免疫机制参与。如遗传性血浆胆碱酯酶缺陷者(西方人多见),常规剂量的琥珀胆碱就可引起长时间呼吸麻痹。又如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者,在接受伯氨喹、奎宁、氯霉素、磺胺类或维生素K治疗时,易发生高铁血红蛋白血症和溶血现象。先天性胆碱酯酶活性低下者,琥珀胆碱的肌松作用增强,易发生呼吸抑制。
(八)药物依赖性
药物依赖性由长期使用有依赖性潜力的物质引起。
(九)停药反应
长期使用某些药物,突然停药使原有疾病症状迅速重现或加重的现象称为停药反应或反跳现象。如长期使用β受体阻滞剂治疗高血压或冠心病,一旦突然停药就会出现血压升高或心绞痛发作。巴比妥类能延长睡眠时间,但缩短快波睡眠时间,当久用而停药后,快波睡眠时间会比用药前更长,并伴多梦。这种伴有多梦的反跳现象促使某些人不愿停药而长期服用,成为产生依赖性的原因之一。苯二氮
类和糖皮质激素类药物也可引起停药反应。
为避免停药反应,结束治疗时应逐渐减量后停药,或在减量的同时加用有类似治疗作用的其他药物。一旦出现停药反应,需要重新开始治疗。