五、血友病
血友病是一组遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。在我国,血友病的社会人群发病率为(5～10)/10万,婴儿发生率约1/5 000。典型血友病患者常自幼年发病、自发或轻度外伤后出现凝血功能障碍,出血不能自发停止;从而在外伤、手术时常出血不止,严重者在较剧烈活动后也可自发性出血。血友病是女性携带导致下一代男性发病,可以进行妊娠后的产前诊断,进行优生优育。
(一)诊断要点
1.血友病A
(1)临床表现:①男性患者,有或无家族史。有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生,极少见。②关节、肌肉、深部组织出血,可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)史。关节反复出血引起关节畸形,深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。
(2)实验室检查:①凝血时间(试管法)重型延长;中型可正常;轻型、亚临床型正常。②APTT重型明显延长,能被正常新鲜及吸附血浆纠正,轻型稍延长或正常,亚临床型正常。③血小板计数、出血时间、血块收缩正常。④PT正常。⑤因子Ⅷ促凝活性(FⅧ:C)减少或极少。⑥血管性血友病因子抗原(v WF:Ag)正常,FⅧ:C/v WF:Ag明显降低。
(3)排除因子Ⅷ抗体所致获得性血友病A(获得性因子Ⅷ缺乏症)。
2.血友病B
(1)临床表现:同“血友病A”。
(2)实验室检查:①凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A。②APTT延长,能被正常血清纠正,但不能被吸附血浆纠正,轻型可正常,亚临床型也正常。③血浆因子Ⅸ:C测定减少或缺乏。
(二)常用治疗策略
1.DDAVP(1-去氨基-8D-精氨酸加压素)
用于轻中型血友病A。生理盐水或5%葡萄糖注射液20～40 m L+DDAVP 0.3～0.4μg/kg,静脉滴注,20～30分钟,12小时1次。
2.纤溶抑制剂
对皮肤黏膜出血尤其口腔出血的效果较好。生理盐水或5%葡萄糖注射液100～250 m L+氨基己酸50～100 mg/kg,静脉滴注,每天1次。或生理盐水或5%葡萄糖注射液100～250 m L+氨甲环酸20～40 mg/kg,静脉滴注,每天1次。
3.达那唑
年龄＜15岁:300 mg/d顿服或分次口服。年龄＞15岁:600 mg/d顿服或分次口服。
4.糖皮质激素
尤其适用于反复接受FⅧ输注产生FⅧ抑制物而疗效渐差的患者,尚有控制血尿、促进急性关节出血吸收,减少局部炎症反应辅助作用。
5.替代治疗
(1)新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有凝血因子,适用于血友病A的治疗。但由于用量过大易致血容量过大,1次最大安全用量10～15 m L/kg,轻型、亚临床型可最为首选。
(2)冷沉淀物中所含的FⅧ活性较新鲜血浆高5～10倍。需冷冻干燥存于-20℃以下,室温放置1小时,活性丧失50%。适用于轻型及中型患者。
(3)中度及高FⅧ浓缩剂20～50 U/kg体重,静脉滴注8～12小时1次。根据出血情况及手术种类调整剂量。
(4)人凝血酶原复合物浓制剂(PPSB):适用于血友病B及血友病A抗ⅧC抗体存在时。
(5)FⅨ浓缩剂、PPSB:适用于血友病B。
(6)重组FⅧ制剂:该制剂有不受病毒污染的优点,其生物半衰期与血浆中的极其相似。能有效预防和治疗血友病A患者出血倾向,无明显不良反应。
(7)凝血因子Ⅺ缺乏轻型患者不需治疗,重型患者必须手术时应做好术前准备。通常需将FⅪ水平升至30%～45%,FⅪ生物半衰期在2天左右,在4℃以下活性稳定,可以输血浆7～20 m L/kg,也可以输冷沉淀物治疗。
(三)用药指导
1.血友病A的替代治疗
治疗原则:对患者越早开始治疗越好,最好在症状出现2小时内,不要等到体征出现才开始治疗。治疗前必须充分了解患者的临床分型,分型是决定凝血因子制品用量的基础之一,同时需了解患者有无FⅧ抑制物产生,须进行APTT纠正试验和(或)FⅧ抑制物检测(常用Bethesda法)。治疗过程中以APTT、FⅧ:C和FⅧ抑制物测定作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。血制品选择:首选应用重组人活化FⅧ(rhFⅧ)制品或血浆源性FⅧ浓缩物(抗血友病球蛋白,AHG);在无上述制品时,可用冷沉淀或新鲜冷冻血浆。
剂量选择:剂量确定因素。①患者FⅧ:C的基础水平;②出血严重程度;③出血部位;④是否存在抑制物;⑤其他止、凝血机制是否完善;⑥患者的血容量;⑦所用制品的效价;⑧凝血因子的半减期等。剂量计算公式:在无FⅧ抑制物时,每千克体重、每次输注1 U的FⅧ制品,可使患者循环血液中FⅧ(FⅧ:C)水平提高2%。计算公式为:每次所需FⅧ制品的单位(U)＝患者体重(kg)×(目标FⅧ:C止血水平%-实测患者FⅧ:C水平%)×0.5。
2.血友病B的替代治疗
治疗原则:①治疗时机和临床分型。同血友病A的替代治疗。FⅨ抑制物需行APTT纠正试验和(或)检测FⅨ抑制物,常用Nijmegen法。治疗过程中以APTT、FⅨ:C和FⅨ抑制物(Nijmegen法)测定作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。②血制品选择:治疗首选rhFⅨ制品或血浆源性FⅨ浓缩物,在无上述制品时则可用凝血酶原复合物浓缩剂(prothrombincomplexconcentrate,PCC)。该药曾称PPSB,是由健康人混合血浆纯合制备所得,PCC含凝血因子Ⅱ(凝血酶原)、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。而在无PCC的情况下,亦可用新鲜冰冻血浆(FFP)代替,但效果欠佳,且患者可能有超循环负荷的危险。当患者出现重度出血时,也可以选用rhFⅦa制品(诺其)。③剂量选择:剂量确定因素同血友病A的替代治疗。剂量计算公式:在无FⅨ抑制物时,每千克体重、每次输注1单位(U)的PCC,可使患者循环血液中FⅨ(FⅨ:C)水平提高1%。计算公式为:每次所需PCC的单位(U)＝患者体重(kg)×(目标FⅨ:C止血水平%-实测患者FⅨ:C水平%)×1.0。
3.辅助治疗
1-去氨基-8D-精氨酸加压素(DDAVP):适用于轻型血友病A患者及携带者出血时,也可用于治疗抑制物滴度＜5 BU/m L、FⅧ:C水平＞5%的血友病A患者的轻度出血,但对血友病B患者的出血无效。抗纤溶药物:尤其适用于口腔、鼻腔、消化道等黏膜出血或拔牙后出血者,多与凝血因子制品合用。但泌尿道出血者禁用,且应避免与PCC/APCC(致活的前凝血酶原复合浓缩物)等凝血因子制品合用。
(四)主要药物注意事项
DDAVP的不良反应:①疲劳、头痛、恶心和胃痛。②一过性血压降低,伴有反射性心动过速及面部潮红。③眩晕。④治疗时若有对水分摄入进行限制,则有可能导致水潴留,并有伴发症状,如血钠降低、体重增加、严重情形下可发生痉挛。⑤超量会增加水潴留和低钠血症的危险性。