五、受体
(一)常用术语
1.受体
受体是机体在进化中形成的细胞蛋白组分,能识别和传递信息,引起效应,即能识别、结合特异性细胞外化学物质(配体)并介导信号传导的蛋白质。
(1)特点:见表1-1。
表1-1 受体的特点
(2)受体与酶的区别见表1-2。
表1-2 受体与酶的区别
(3)受点:受体是蛋白质,分子很大,而配体(如药物)多为小分子,故只能与受体的某一部位结合,这一特定结合部位称为受点或结合部位。
2.配体(配基)
配体是指能与受体特异性结合的物质,如神经递质、激素、自体活性物质(如生长因子)、药物等。
3.亲和力
亲和力指与受体结合的能力。
4.内在活性
内在活性指激动受体的能力。
根据药物与受体结合后所产生效应(其实质是内在活性)的不同,可将作用于受体的药物分为激动剂和阻滞剂两类。
(1)激动剂:激动剂既有亲和力又有内在活性,能与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动剂和部分激动剂。前者具有较强的亲和力和内在活性(α＝1);后者有较强的亲和力,但内在活性较弱(α＜1),单独使用时起激动剂的作用,而与激动剂合用时则可拮抗激动剂的部分效应。如吗啡为完全激动剂,而喷他佐辛则为部分激动剂。反向激动剂则是激动受体后产生与完全激动剂相反的效应,但可被特异性阻滞剂取消。如苯二氮
类的β-CCE,可引起惊厥和焦虑,此作用可被氟马西尼拮抗。反向激动剂一般仅在受体基础活性高的实验对象中才能检出。反向激动剂又称中性阻滞剂、负性阻滞剂或超阻滞剂。
(2)阻滞剂:阻滞剂能与受体结合,具有较强亲和力而无内在活性(α＝0)。它们本身可能产生或不产生明显作用,但因占据受体而拮抗激动剂的效应,如纳洛酮和普萘洛尔均属于阻滞剂。
5.孤儿受体
孤儿受体指尚未找到内源性配体的受体。内源性配体包括:神经递质或神经调质;内分泌激素;免疫或炎症活性物质,如免疫球蛋白、细胞因子、趋化因子、炎症介质等;生长因子类。
6.空闲受体
空闲受体又名储备受体或剩余受体,指未被配体占领的受体。
7.沉默受体
沉默受体指激动剂在阈值以下时所占领的受体。此时尚未出现明显的效应。
8.平衡解离常数(K或KD)
KD(K)表示平衡状态下的解离常数。
9.协同激动剂
如受体分子上有两个以上配体结合位点,同时与受体结合,并使作用增强的两个配体称为协同激动剂。如GABA是苯二氮
类的协同激动剂、甘氨酸是谷氨酸(激活NMDA受体)的协同激动剂。
10.竞争性抑制和非竞争性抑制
根据阻滞剂与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性阻滞剂和非竞争性阻滞剂。竞争性阻滞剂能与激动剂竞争相同受体(受点),其结合是可逆的。通过增加激动剂的剂量与阻滞剂竞争结合部位,可使量效曲线平行右移,但最大效应不变。拮抗参数(p A2)可表示竞争阻滞剂的作用强度,其含义:使激动剂(A)的剂量提高到原剂量的2倍仍产生原水平效应所需阻滞剂的摩尔浓度的负对数值。p A2越大,表明拮抗作用越强。p A2还可用于判断激动剂的性质,如两种激动剂被同一阻滞剂拮抗,且两者p A2相近,则说明此两种激动剂作用于同一受体。
非竞争性阻滞剂与激动剂并用时,不仅使激动剂的量效曲线右移,而且也降低其最大效应。这可能是非竞争性阻滞剂与受体以共价键连接,结合非常牢固,产生不可逆结合。此时,即使增大激动剂剂量也不能产生原最大效应。
(二)受体的功能
(1)识别和结合。
(2)信号转导。
(3)引发生理效应。
(三)受体的分类
分类方法很多,如突触前、突触后受体;膜上、膜内受体等。现多分为以下4类。
1.G蛋白偶联受体
该受体有200多种,是所有受体中种类最多的受体(如肾上腺素、组胺、5-羟色胺等)。
2.(配体门控)含离子通道的受体
该受体有ACh、GABA、Glu等。
3.具有酪氨酸激酶活性的受体
具有酪氨酸激酶活性的受体有胰岛素受体、生长因子受体。
4.细胞内受体
细胞内受体有甾体激素受体等。
此外,受体还可分为亲离子型受体和亲代谢型受体。受体可激活效应子,改变细胞的膜电位、生化状态等,引发效应。因此,突触后受体按其与效应之间功能偶联的关系,还可分为两大类。
(1)亲离子型受体:能直接门控离子通道,受体与效应子门控功能由同一大分子不同的功能区完成,如含离子通道的受体。
(2)亲代谢型受体:能间接调节离子通道,受体与效应子调节功能分别由不同的分子完成,如G蛋白偶联受体和具有酪氨酸激酶活性的受体。
(四)受体学说
1.占领学说
占领学说为经典学说,认为受体必须与药物结合才能产生效应,效应强度与药物占领的受体数量成正比,但不能解释阻滞剂。
2.速率学说
速率学说认为效应只发生于药物与受体接触的一瞬间,故与单位时间内药物与受体接触次数或速率成正比。
3.二态模型学说(变构学说、诱导契合学说)
药物与受体并非刚性的“锁-钥”关系,而是可塑的。受体分活化态(R*)和失活态(静息态,R)两种。
4.三态模型学说
三态模型学说是Leff等于1997年在二态模型学说的基础上提出的,是对二态模型的补充和完善。二态模型认为,同一受体有两种状态:失活态(inactive state,Ri)和激活态(active state,Ra),二者可互相转换。失活态亦称静息态。受体激动剂与Ra结合产生效应,并促进Ri变为Ra;阻滞剂与Ri结合,并促进Ra变为Ri,从而拮抗激动剂的作用。部分激动剂则与Ra、Ri均可结合,效应视其与Ri及Ra的亲和力的比例而定。三态模型也认为受体分为Ra和Ri两型。但Ra可与两种G蛋白(G1和G2)偶联,G1、G2介导的效应可相同可不相同。与G1偶联者定义为R*,与G2偶联者定义为R**。若G1、G2介导相反的效应(如G1、G2分别为Gs、Gi),与其中一种激活态(R*或R**)有高亲和力的配体(ligand,配基)是激动剂;而与另一种激和态(R**或R*)有高亲和力的是反向激动剂;与两种激和态有不同比率的亲和力则为部分激动剂;而与静息态受体有高亲和力的配体为阻滞剂。这一学说,对反向激动剂做出了解释。
5.浮动组装学说
假定受体是由几个悬浮于生物膜上的同质或异质的亚型组合而成,当药物分子接近生物膜时,可与组装好的受体结合,也可通过诱导、吸引而促进受体组装。因此认为,受体的空间结构是多态的,受体的数量是可变的。
(五)受体的调节
1.脱敏
脱敏指受体对激动剂敏感性下降。常见于使用激动剂后,可因受体数量减少、亲和力下降(磷酸化、内移)“下调”。
2.增敏
增敏指受体对激动剂敏感性增高。常见于使用阻滞剂后或激动剂减量,可因受体数量增加、亲和力增强(机制不清)“上调”。
3.受体脱敏的机制
受体脱敏指使用受体激动剂后,组织或细胞对激动剂的敏感性下降。若脱敏仅限于该激动剂本身,而对其他激动剂的敏感性不变,称为同种脱敏或激动剂特异性脱敏;若对其他激动剂的敏感性也下降,则称为异种脱敏或激动剂非特异性脱敏。同种脱敏可能因受体自身的变化(如磷酸化、内移等)引起;而异种脱敏可能是所有受影响的受体拥有一个共同的反馈调节机制,或者受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。
已知的受体脱敏的机制:①受体磷酸化;②受体内移;③其他。
G蛋白偶联受体家族的快速脱敏主要是由于受体磷酸化,这一过程主要由蛋白激酶和arrestins两大蛋白家族介导。至少有两类蛋白激酶与受体脱敏有关:①第二信使激活的蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC);②不依赖第二信使的G蛋白偶联受体激酶(GRKs)。PKA和PKC主要介导异种脱敏,如PKA可使受体磷酸化,进而使之与Gs脱偶联而引起脱敏。GRKs则与被激动剂占领的受体结合并使之磷酸化,磷酸化的受体与arrestins(一类可溶性蛋白家族)的亲和力大增,后者的结合使得受体与Gs脱偶联。两种类型的脱敏机制有相互交叉。
受体内移即受体从细胞膜转移至胞内,其中部分被溶酶体酶解为多肽,是膜受体减少的重要原因。许多受体和配体结合后都会发生内移,而受体内移之前往往发生磷酸化。但内移与磷酸化之间是否有因果关系尚有待研究。
受体脱敏的机制还可能涉及膜磷脂代谢的变化、信号转导系统的改变及受体的负协同效应等。研究表明,某些受体的脱敏与膜磷脂酶A2(PLA2)的激活密切相关,PLA 2抑制药可有效地防止受体下调。而有些G蛋白偶联受体下调时,伴有G蛋白的相应变化。负协同效应指受体与配体结合后,引起相邻受体的构象改变,从而使其与配体的亲和力下降。胰岛素受体亲和力的下降就与此有关。